Uno studio italiano, realizzato dai ricercatori dell’Università Cattolica, del Campus Biomedico, Policlinico Universitario Gemelli, con la collaborazione dell’Università TorVergata, avrebbe individuato il meccanismo con il quale si sviluppa il tumore della prostata. Un ruolo centrale verrebbe svolto da 2 molecole – denominate Sam68 e XRN2 – che favoriscono proprio la diffusione delle cellule della prostata, disregolando gli Rna messaggeri delle molecole chiave che contengono il codice genetico per la sintesi delle proteine. Nello specifico, la disgregazione avviene quando Sam68 e XRN2 si depositano sugli Rna messaggeri: qui facilitano la produzione di Rna più corti e più efficienti, che tuttavia causano la diffusione del tumore. “Poiché è già in uso clinico contro alcune malattie una classe di farmaci detti oligonucleotidi anti-senso (una sorta di ‘cerotti genetici’ che aderiscono agli Rna messaggeri e li disinnescano), ipotizziamo che lo sviluppo di specifici oligonucleotidi anti-senso possa impedire questo meccanismo molecolare oncogenico. La prospettiva, quindi, è sviluppare strumenti per bloccare l’attività di Sam68 e XRN2 e disinnescare il meccanismo molecolare oncogenico. Naturalmente la strada in questa direzione è ancora lunga”, dichiara Claudio Sette, ordinario di Anatomia Umana, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica. Lo studio, pubblicato su Nature Structural & Molecular Biology; di seguito, riportiamo l’abstract.
Nat Struct Mol Biol 2022 Nov;29(11):1101-1112.
The Transcriptional Terminator XRN2 and the RNA-binding Protein Sam68 Link Alternative Polyadenylation to Cell Cycle Progression in Prostate Cancer
Marco Pieraccioli, Cinzia Caggiano, Luca Mignini, Chuwei Zhong, Gabriele Babini, Rossano Lattanzio, Savino Di Stasi, Bin Tian, Claudio Sette, Pamela Bielli
ABSTRACT
Alternative polyadenylation (APA) yields transcripts differing in their 3’-end, and its regulation is altered in cancer, including prostate cancer. Here we have uncovered a mechanism of APA regulation impinging on the interaction between the exonuclease XRN2 and the RNA-binding protein Sam68, whose increased expression in prostate cancer is promoted by the transcription factor MYC. Genome-wide transcriptome profiling revealed a widespread impact of the Sam68/XRN2 complex on APA. XRN2 promotes recruitment of Sam68 to its target transcripts, where it competes with the cleavage and polyadenylation specificity factor for binding to strong polyadenylation signals at distal ends of genes, thus promoting usage of suboptimal proximal polyadenylation signals. This mechanism leads to 3’ untranslated region shortening and translation of transcripts encoding proteins involved in G1/S progression and proliferation. Thus, our findings indicate that the APA program driven by Sam68/XRN2 promotes cell cycle progression and may represent an actionable target for therapeutic intervention.
