Ricercatori dell’Iss, dell’IRCCS San Raffaele Roma e del CNR hanno identificato un nuovo meccanismo molecolare alla base della perdita della memoria e delle capacità cognitive che caratterizzano le demenze. Il nuovo meccanismo vede coinvolta una proteina che ha il ruolo di riparare i danni del doppio filamento del DNA provocati da stress e da stimoli di natura diversa all’interno dei neuroni. La scoperta non soltanto aggiunge nuovi importanti tasselli di conoscenza di una patologia che secondo i dati Iss riguarda in Italia circa 2milioni di persone (1,1 affetti da demenza; 900mila con disturbo cognitivo lieve), ma potrebbe in futuro aprire la strada anche a nuove possibilità nella diagnosi precoce, fornendo un nuovo biomarcatore di malattia.
Lo studio, pubblicato su EMBO Reports dimostra per la prima volta che l’enzima DNA-PKcs – una proteina chinasi coinvolta nei meccanismi di riparazione del DNA all’interno delle cellule nervose – è localizzata nelle sinapsi, cioè nel punto di contatto funzionale al livello del quale avviene la trasmissione delle informazioni tra i neuroni. Gli autori hanno dimostrato che nelle sinapsi la DNA-PKcs è responsabile della fosforilazione (particolare modificazione della struttura della proteina che consiste nell’aggiunta di un gruppo fosforico alla molecola) di PSD-95, una proteina responsabile dell’organizzazione delle sinapsi, della loro struttura e di conseguenza anche della trasmissione dei segnali: “La modificazione di PSD-95 da parte della DNA-PKcs rende PSD-95 stabile all’interno delle sinapsi e non suscettibile di degradazione, come avviene per esempio nell’Alzheimer”, spiega la dott.ssa Daniela Merlo, dirigente di Ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e direttrice della Struttura Interdipartimentale sulle Demenze dell’Iss, coordinatrice dello studio.
LA RELAZIONE TRA DNA-PKCS E BETA AMILOIDE
Già nel 2016, lo stesso gruppo di ricercatori aveva scoperto che l’attività dell’enzima DNA-PKcs viene inibita dalla beta-amiloide, la proteina che tipicamente si accumula nel cervello dei pazienti con Alzheimer. La mancata riparazione dei danni al DNA che deriva dall’inibizione di DNA-PKcs è implicata nella morte dei neuroni osservata in diverse malattie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer. La diminuzione dei livelli e dell’attività della DNA-PKcs è infatti stata osservata nei cervelli di pazienti con Alzheimer.
LA DISFUNZIONE DELLE SINAPSI E LA PERDITA DELLA MEMORIA
“Questa nuova scoperta dimostra che la DNA-PKcs ha un ruolo fondamentale nella memoria e nei deficit cognitivi che caratterizzano l’Alzheimer e le demenze”, affermano Cristiana Mollinari, ricercatrice dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale CNR, e Leonardo Lupacchini, ricercatore del San Raffaele Roma, primi autori dell’articolo. “Pertanto – aggiunge Merlo – questo studio propone un nuovo scenario in cui nella malattia di Alzheimer, ma non solo, la ridotta attività enzimatica della DNA-PKcs, mediata dall’accumulo di beta-amiloide, provoca la riduzione dei livelli di PSD-95 nelle sinapsi dovuta alla sua mancata fosforilazione, e di conseguenza la disfunzione delle sinapsi, che è alla base della perdita di memoria.”
PROSPETTIVE FUTURE: UN NUOVO BIOMARCATORE E NUOVE VIE TERAPEUTICHE
“La mancata fosforilazione di PSD-95 nelle patologie neurodegenerative caratterizzate da deficit cognitivo potrebbe rappresentare un nuovo biomarcatore per la diagnosi precoce e per il monitoraggio nel tempo della malattia”, prosegue Merlo. “Questo studio – dichiara il prof. Enrico Garaci, presidente del Comitato Tecnico Scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma – ha identificato nuove vie cellulari che possono essere modulate farmacologicamente, e quindi strategie terapeutiche mirate a regolare l’attività della DNA-PKcs e l’integrità di PSD-95 potrebbero avere un importante impatto terapeutico sulla perdita delle sinapsi e quindi sui deficit cognitivi in diverse malattie neurologiche.”
“La malattia di Alzheimer e le demenze – conclude il prof. Massimo Fini, direttore scientifico dell’IRCCS San Raffaele Roma – hanno un impatto considerevole in termini socio-sanitari e rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale e in quella anziana in particolare, rappresentando uno dei problemi più rilevanti in termini di Sanità pubblica.”
