PLpro, il “punto debole” di Sars-CoV-2

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PLpro è il nome della proteina che se alterata e quindi indebolita potrebbe portare al blocco della replicazione del virus Sars-CoV-2 e dare luogo a una reazione immunitaria in grado di garantire immunità contro il virus stesso. Per ora si tratta di uno studio in laboratorio ma considerati i danni che il coronavirus Sars-Cov-2 sta compiendo in tutto il mondo, a tutti i livelli, non è certo una notizia da sottovalutare, specialmente se i diversi vaccini in fase di sviluppo dovessero rivelarsi meno efficaci del previsto.

I ricercatori dell’Università Goethe, Francoforte, hanno studiato il virus in provetta e isolato PLpro, una proteasi, la cui azione è indispensabile per la replicazione virale in quanto consente la formazione dell’involucro virale. PLpro sembrerebbe inoltre inibire anche la risposta immunitaria tagliando un “messaggero immunitario”, l’interferone 1, che in genere è rilasciato dalle cellule infettate e richiama le cellule immunitarie cosiddette “natural killer” il cui compito è appunto quello di eliminarle per contenere l’infezione. Gli studiosi hanno impiegato un inibitore sperimentale di PLpro e i risultati sono stati sorprendenti: non solo il virus non riusciva a moltiplicarsi ma le cellule umane già infettate riuscivano a rilasciare l’interferone. Questi risultati, sottolineano i ricercatori, evidenziano quindi una possibile strategia che possa prevedere da un lato di sopprimere l’infezione e promuovere dall’altro l’immunità antivirale. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista scientifica Nature.

ABSTRACT

Nature 2020 Jul 29. doi: 10.1038/s41586-020-2601-5.
Papain-like Protease Regulates SARS-CoV-2 Viral Spread and Innate Immunity

Donghyuk Shin, Rukmini Mukherjee, Diana Grewe, Denisa Bojkova, Kheewoong Baek, Anshu Bhattacharya, Laura Schulz, Marek Widera, Ahmad Reza Mehdipour, Georg Tascher, Paul P Geurink, Alexander Wilhelm, Gerbrand J van der Heden van Noort, Huib Ovaa, Stefan Müller, Klaus-Peter Knobeloch, Krishnaraj Rajalingam, Brenda A Schulman, Jindrich Cinatl, Gerhard Hummer, Sandra Ciesek, Ivan Dikic

“The papain-like protease PLpro is an essential coronavirus enzyme required for processing viral polyproteins to generate a functional replicase complex and enable viral spread1,2. PLpro is also implicated in cleaving proteinaceous post-translational modifications on host proteins as an evasion mechanism against host anti-viral immune responses3-5. Here, we provide biochemical, structural and functional characterization of the SARS-CoV-2 PLpro (SCoV2-PLpro) and outline differences to SARS-CoV PLpro (SCoV-PLpro) in controlling host interferon (IFN) and NF-kB pathways. While SCoV2-PLpro and SCoV-PLpro share 83% sequence identity, they exhibit different host substrate preferences. In particular, SCoV2-PLpro preferentially cleaves the ubiquitin-like protein ISG15, whereas SCoV-PLpro predominantly targets ubiquitin chains. The crystal structure of SCoV2-PLpro in complex with ISG15 reveals distinctive interactions with the amino-terminal ubiquitin-like domain of ISG15, highlighting this high affinity and specificity. Furthermore, upon infection, SCoV2-PLpro contributes to the cleavage of ISG15 from interferon responsive factor 3 (IRF3) and attenuates type I interferon responses. Importantly, inhibition of SCoV2-PLpro with GRL-0617 impairs the virus-induced cytopathogenic effect, fosters the anti-viral interferon pathway and reduces viral replication in infected cells. These results highlight a dual therapeutic strategy in which targeting of SCoV2-PLpro can suppress SARS-CoV-2 infection and promote anti-viral immunity.”