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Diagnosi prenatale e metodiche non invasive

Prof. Roberto Rissone - Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Patologia della Riproduzione e Radiologia

Lo spostamento dell’età riproduttiva oltre i 30 anni determinato dalle nuove esigenze sociali, il progredire della ricerca e dello  sviluppo della biologia molecolare, hanno indotto ad implementare sistemi di diagnosi prenatale non invasivi atti ad individuare anomalie cromosomiche fetali come la trisomia 21 (sindrome di Down) e la trisomia 18 (sindrome di Edwards); poiché queste costituiscono le aneuploidie che, con maggiore prevalenza, sono riscontrabili alla nascita. L’aumento del rischio statistico risulta strettamente correlato all’aumento dell’età materna (EB HooK, Obstet Gynecol, 1981). 

La diagnosi prenatale non invasiva, al momento attuale, costituisce uno strumento esclusivamente statistico e viene richiesta da coloro che non intendano incorrere (costi a parte), in quella percentuale incomprimibile di rischio di abortività (0.4-1%) che le tecniche invasive tuttora comportano.

 Attualmente la sensibilità delle metodiche non invasive per lo screenig statistico della trisomia 21 e della trisomia 18 non supera, al meglio, il 92%, mentre le metodiche invasive danno risposte precise  e più complete.

 

Test di Screening non Invasivi Disponibili al Momento

 

TRANSLUCENZA NUCALE

 La translucenza nucale (NT) è uno spazio anecogeno (non riflette gli ultrasuoni) che si evidenzia nella regione posteriore del collo fetale attorno alla 12º settimana di gravidanza. L’aumento della NT può essere determinato da diverse ragioni: da anomalie cardiache e/o dei grossi vasi, da aumento della pressione endotoracica (per es. da ernia diaframmatica) e da  displasie scheletriche, da anomalo o ritardato sviluppo dei vasi linfatici, da alterata composizione del tessuto connettivo. Valori di NT superiori al 95°- 99° percentile sono indicativi di cardiopatie congenite con una sensibilità rispettivamente del 56-40% e falsi positivi del 5-1% (quindi la valutazione della NT è utile anche quale test di screening per l’indicazione ad un’accurata ecocardiografia fetale precoce (dalla 16° settimana con controllo successivo a 21-24 settimane).

Inoltre l’aumento dello spessore della NT è spesso associato ad anomalie cromosomiche.

 La misurazione della NT si effettua mediante esame ecografico del feto svolto verso la fine del terzo mese di gravidanza. Costituisce un parametro statistico di grande attendibilità con l’82% di sensibilità (capace di individuare 82 feti su 100 affetti da aneuploidie quali la trisomia 21 o la trisomia 18). I falsi positivi sono circa l’8% (8 feti sani su 100 vengono individuati come malati).

La misurazione della translucenza nucale richiede l’utilizzo di ecografi di medio-alto livello e di ultima generazione, utilizzati da personale adeguatamente addestrato.

La determinazione della tecnica di misurazione della NT è stata standardizzata dalla Fetal Medicine Foundation (FMF) di Londra.

La lunghezza del feto (CRL) deve essere compresa tra i 38 e gli 84 mm, misure che corrispondono ad un’epoca di amenorrea (calcolata dal primo giorno dell’ultima mestruazione) che varia da un minimo di 10 settimane + 3 giorni ad un massimo di 13 settimane + 6 giorni.

Per la rilevazione della NT è indispensabile che i parametri e gli accorgimenti imposti dalla FMF vengano rispettati ed effettuati da personale specializzato in modo che la valutazione dell’aumento del rischio possa essere standardizzata, precisa e quindi attendibile. La scansione ecografica del feto deve essere effettuata in senso longitudinale e con il volto e il torace rivolti alla sonda (scansione sagittale) e l’immagine sul monitor (che includa esclusivamente cranio e torace) deve occupare almeno i tre quarti dello schermo, mentre la posizione della testa deve essere neutrale rispetto all’asse fetale (né flessa, né estesa); il dorso fetale deve inoltre essere separato dalla membrana amniotica poiché quest’ultima, potrebbe indurre in errori di rilevazione della NT. Devono essere effettuate almeno tre rilevazioni e, per il calcolo statistico, si utilizza la maggiore (quella statisticamente peggiorativa, la più “pessimista” per il calcolo del rischio).

Come si può intuire, la corretta combinazione di questi eventi, ottenuta quasi sempre a feto in movimento, non è facilmente ottenibile e pertanto l’esame può, talvolta, durare più di 30-45 minuti.

La NT misurata con la tecnica standardizzata dalla FMF, valutata come calcolo di rischio statistico in associazione con l’età materna, mantenendo come soglia 1/300 (un feto malato su 300), ha una sensibilità verso la trisomia 21 dell’82% (su 100 feti malati se ne individuano 82). I falsi positivi con questa metodica superano l’8% (su cento esami effettuati su feti sani, 8 risultano falsamente portatori di anomalia genetica)

 

BI TEST o DUO TEST

Il bi test è un esame di screening statistico che utilizza una tecnica combinata: la rilevazione della translucenza nucale associata al dosaggio di due sostanze (da cui il nome bi test) presenti nel circolo materno: Free-β-hCG (frazione libera della gonadotropina corionica) e PAPP-A (proteina A plasmatica associata alla gravidanza).

Associando alla rilevazione della NT il dosaggio plasmatico di Free-β-hCG e PAPP-A (si tratta di un semplice prelievo di pochi cc di sangue materno) la sensibilità dell’esame si avvicina al 90% e i falsi positivi si riducono ulteriormente (3-5%). L’epoca gestazionale in cui l’esame è consentito è naturalmente sovrapponibile all’epoca di rilevazione della NT di cui si è già detto. Ha una sensibilità che giunge al 92% (specie se si associa alla NT anche la più recente tecnica di individuazione della presenza dell’osso nasale del feto, NB -nasal bone- che, dalla 11^ alla 14^ settimana viene a mancare nel 70% dei feti affetti da trisomia) con una drastica riduzione dei falsi positivi al 3% (i dati statistici riportati sono quelli indicati dalla Fetal Medicine Foundation di Londra). Il calcolo del rischio statistico viene effettuato da software che prendono in considerazione la variabilità soggettiva materna e fetale per epoca gestazionale, per età materna, numero di precedenti gravidanze interrotte o portate a termine, razza, peso corporeo, abitudine al fumo, tendenza alla minaccia d’aborto con sanguinamento o terapie ormonali per ovviarlo, positività anamnestica per precedenti figli con anomalie cromosomiche. 

 

TRI TEST

Il tri test non può essere effettuato prima della quindicesima settimana di gravidanza. Anche questo esame si attua con tecnica combinata: ecografia fetale e dosaggio di tre analiti materni (da cui il nome tri-test). La rilevazione ecografica è semplice, rapida e non richiede personale specificamente addestrato: non si ricerca sul feto, come nel bi test, un fattore morfologico che correli con un rischio statistico aumentato per aneuploidie. L’ecografia si effettua per la sola rilevazione di parametri biometrici fetali come il diametro biparietale (BPD) utili a datare, con buona attendibilità, l’epoca gestazionale. L’esatta valutazione di quest’ultima diventa importante per la stretta correlazione esistente con le curve dei range di normalità delle tre sostanze che si vanno a dosare su siero di sangue materno con un semplice prelievo: l’alfa-feto-proteina (AFP), l’estriolo non coniugato (uE3) e la gonadotropina corionica (hCG). La valutazione combinata di questi tre analiti e (come nel bi test) di altri parametri (età materna, peso etc.) consente di individuare le donne con rischio statistico aumentato di partorire un feto affetto da difetti di chiusura del tubo neurale (TND, spina bifida), da trisomia 21 o da trisomia 18.

I TND sono malformazioni congenite del sistema nervoso centrale dovuti a difetti di chiusura del tubo neurale (colonna vertebrale) che danno esito a diversi gradi di gravità di handicap correlati all’entità e all’altezza del difetto di chiusura del tubo neurale e alla riuscita della correzione chirurgica delle alterazioni che questi comportano. Queste anomalie si determinano molto precocemente nella fase embriogenetica del feto ed è ormai dato consolidato che, la diminuzione dell’incidenza della patologia, è diminuita dall’assunzione di vitamine quali i folati, specie se assunti dalla madre, oltre che nel primo trimestre di gravidanza, anche qualche mese prima del concepimento. Diventa inoltre importante dire, a proposito dello screening dei TND che, se si effettua solo il bi test, diventa essenziale dosare l’alfa.feto-proteina alla 15-16^ settimana di gravidanza se, in questo periodo, non si effettua un controllo ecografico accurato della colonna vertebrale seguito da un controllo ecografico successivo attorno alla 20^ settimana (ecografia morfo-strutturale di 2° livello). Va detto che, anche col dosaggio della AFP, i falsi positivi per TND non mancano; meno frequenti sono i falsi negativi nello studio della morfologia fetale se l’esame viene condotto da personale qualificato.

Una madre si considera a rischio aumentato di avere un feto affetto da TND quando nel suo siero vengano riscontrati valori di AFP superiori di 2.5 “multipli della mediana” (MoM) calcolata sui valori di feti normali.

Con il tri test si considera a rischio statistico aumentato per sindrome di Down, una donna la cui probabilità di avere un feto affetto sia superiore o uguale a 1/350 casi (è il rischio sovrapponibile a quello di una donna di 35 anni). Come si è già detto il rischio è correlato all’età materna: a 28 anni è circa di 1/1352, a 30 anni di 1/895, a 38 anni di 1/167 (NJ Sebire, KH Nicolaides e coll., Ultrasound Obstet Ginecol, 1997).

Anche il tri test presenta falsi negativi (feti affetti da trisomia 21 o18 che non vengono individuati) e falsi positivi (feti sani che vengono indicati dal test a rischio di essere malati). Il tri test è in grado di individuare solo 2 su 3 feti affetti da sindrome di Down e 3 su 4 con trisomia 18; i falsi positivi arrivano all’8.5%: su 100 donne con feto cromosomicamente normale, 8 o 9 vengono quindi inviate all’amniocentesi. (Benn PA e coll, Prenatal Diagnosis, 2001)

 

ECOGRAFIA “GENETICA” 

L’ecografia “genetica” costituisce attualmente parte integrante di quell’esame ecografico definito come ecografia morfologica o strutturale. In considerazione dell’epoca gestazionale inoltrata (20-22 settimane), necessaria per la  corretta esecuzione e per la relativa completezza dell’esame,  si evince che l’ecografia genetica non può sicuramente costituire un metodo di screening elettivo per la valutazione di un aumento del rischio per anomalie genetiche; diventa comunque utile,  laddove i campanelli di allarme delle metodiche di prima istanza (bi test, tri test) dovessero aver fallito (falsi negativi) o nei casi in cui la gestante non avesse avuto il modo di sottoporvisi.

E’ un esame che va effettuato da personale adeguatamente addestrato e condotto con ecografi di fascia medio-alta di recente generazione e il tempo necessario all’esecuzione corretta dell’esame varia da un minimo di 15 minuti a più di 1ora. 

La presenza di anomalie strutturali, come indicatori di aumentato rischio statistico per sindrome di Down o altre anomalie cromosomiche, soprattutto se presenti in associazione tra loro, costituisce una accettata indicazione alla diagnosi prenatale invasiva (amniocentesi).

Un numero discreto di feti con trisomia 21 non viene diagnosticato. Per questa ragione ha riscosso grande interesse la rilevazione (mediante ecografia finalizzata) dei segni ecografici indicati come soft markers. I marcatori più comunemente studiati sono: la rilevazione di una plica nucale >/= 6 mm; l’individuazione di pielectasia >/= 4 mm; brevità relativa del femore rapporto femore misurato/atteso </= 0.91, la brevità relativa dell’omero con rapporto omero misurato/atteso </= 0.90; l’intestino iperecogeno (ecogenicità sovrapponibile a quella dell’osso; il focus iperecogeno intracardiaco (ecogenicità puntiforme, unica o multipla, evidenziabile nei ventricoli detta golf ball); cisti uniche o multiple, mono o bilaterali dei plessi corioidei.

La sensibilità dell’ecografia “genetica” varia dal 59 all’80% o più se si include lo studio della ricerca di malformazioni cardiache associate e due o più soft markers si rilevano in un terzo circa dei feti con trisomia 21. L’assenza di soft marker indica una diminuzione del rischio del 50-60% (DA Nyberg, Souter VL, J Ultrasound Med, 2001).

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Cenni sulla sindrome di Down

Diagnosi prenatale e metodiche non invasive

Prossimo futuro e nuove “certezze” statistiche

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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