Le alterazioni da rame “cattivo” nella malattia di Alzheimer. Studio italiano

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L’Alzheimer colpisce circa 30milioni di persone nel mondo, di cui 600mila solo in Italia: un processo degenerativo del cervello che compromette le principali funzioni cognitive e che rimane tra le patologie maggiormente all’attenzione di medici e ricercatori. Una vasta letteratura scientifica ha supportato negli anni la tesi del rame “cattivo” (non-ceruloplasminico) quale fattore di rischio per la malattia di Alzheimer. Si tratta di quel rame anche detto “libero”, che diversamente dal rame “buono” non si lega a una proteina, la ceruloplasmina, attraverso la quale viene trasportato nell’organismo per contribuire allo svolgimento di importanti funzioni vitali e metaboliche; il rame “fuori” dal controllo delle proteine innesca così reazioni ossidanti, che vanno a danneggiare cellule e tessuti.

Una recente ricerca di meta-analisi, pubblicata su Biomolecules, ha esaminato 56 studi realizzati tra il 1984 e il 2020 su un totale di 6mila soggetti, e li ha messi a confronto con un nuovo studio “di replica” che ha analizzato diversi marcatori di rame e varianti del gene ATP7B associato alla sua disfunzione. “Dalla meta-analisi condotta si evidenzia che nella malattia di Alzheimer la presenza di rame nel cervello diminuisce, mentre nel sangue aumenta. I due dati non sono in contraddizione tra loro: fanno parte di uno squilibrio sistemico tra rame ‘buono’ (legato alle proteine) che diminuisce e rame ‘cattivo’ (non legato alle proteine) che aumenta”, spiega Rosanna Squitti, ricercatrice al Fatebenefratelli-Isola Tiberina di Roma e capofila dello studio che coinvolge 6 importanti centri italiani (IRCCS Centro San Giovanni di Dio-Fatebenefratelli e Università di Brescia, Istituto Humanitas di Milano, Università di Chieti, Fondazione S. Lucia-IRCCS di Roma, Fondazione Mondino-IRCCS di Pavia, oltre al Dipartimento Ricerca e di Medicina di Laboratorio dell’Isola Tiberina).

“Questo squilibrio – prosegue Squitti – è lo specchio di un altro tipo di patologia legata al rame tossico, la malattia di Wilson, assunta come paradigma per lo studio sul ruolo del metallo nell’Alzheimer. L’eccesso di rame non-ceruloplasminico aumenta di 3 volte il rischio di ammalare e lo studio ‘di replica’ (condotto su circa 170 pazienti) che abbiamo associato ai 56 studi esaminati dimostra che i portatori delle varianti-rischio del gene ATP7B sono più suscettibili ad ammalare di Alzheimer.”

Non solo. In linea con questo studio è stata pubblicata sul Journal of Alzheimer Disease una sorta di “manifesto scientifico internazionale” che sancisce il principio del nesso causale tra rame non-ceruloplasminico e Alzheimer e presenta le basi scientifiche per un sottotipo di malattia di Alzheimer caratterizzato appunto dalla presenza di questo squilibrio. A firmare lo studio, con la stessa ricercatrice capofila Rosanna Squitti, un ‘consorzio internazionale’ di ricercatori: Peter Faller, (Università di Strasburgo, Francia); Christelle Hureau (CNRS di Tolosa, Francia); Anthony White (QIMR Berghofer Medical Research Institute, Queensland, Australia); Alberto Granzotto (Università della California, Irvine, CA, Stati Uniti) e Kasper Kepp (Technical University della Danimarca).

Sulla base delle evidenze raccolte, in sostanza, si riassume in un costrutto teorico, dal punto di vista clinico, chimico e genetico, il legame causale tra rame e malattia di Alzheimer, ancor più sottolineato dal fatto che la proteina precursore della beta-amiloide, considerata tra i fattori killer della malattia (quella che forma le placche nel cervello con Alzheimer) è una proteina “a rame”, cioè ha siti di legame specifici per questo metallo.

Lo studio rafforza così il sostegno a nuovi scenari terapeutici. “Grazie al test del rame, effettuabile con un semplice prelievo del sangue, è possibile identificare i soggetti che hanno valori di rame non-ceruloplasminico sopra la soglia di 1,6 µmol/L per intervenire su questo fattore di rischio modificabile, proponendo alle persone non ancora malate un cambiamento di stile di vita con una dieta a basso contenuto di rame, mentre per le persone già malate si potrebbero proporre dei trattamenti farmacologici già in commercio in grado di ridurre la presenza del rame tossico, analogamente a come si fa con la malattia di Wilson”, spiega Squitti. “A tale proposito, abbiamo da poco iniziato un trial clinico di fase II approvato dall’AIFA e finanziato dall’Alzheimer’s Association che riguarderà persone con livelli di rame non-ceruloplasminico sopra soglia e con disturbo cognitivo lieve per verificare se il trattamento farmacologico con lo zinco possa diminuire i livelli di rame e arrestare l’evoluzione del declino cognitivo.”