3 pazienti con la sindrome di Crigler-Najjar curate a Bergamo con la terapia genica

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All’Ospedale di Bergamo per la prima volta al mondo sono state trattate con successo con la terapia genica 3 pazienti affette dalla sindrome di Crigler-Najjar, malattia genetica rara del fegato che solitamente trova soluzione definitiva solo con un trapianto. Invece dell’intervento chirurgico, e della conseguente necessità di un donatore, è stato inoculato un virus che, svuotato del proprio corredo genetico sostituito con il gene da correggere, è entrato nel nucleo delle cellule del fegato. Qui ha iniziato a produrre la proteina che i cromosomi originari non erano in grado di sintetizzare, a causa della mutazione genetica che determina la malattia. Il trattamento è avvenuto nell’ambito del progetto internazionale di ricerca denominato CureCN, promosso da Genethon, Organizzazione non-profit fondata dal AFM Telethon francese, e finanziato dalla Comunità Europea all’interno del programma Horizon 2020.

La malattia di Crigler-Najjar condiziona la vita fin dalla nascita, perché il fegato di chi è affetto da questa sindrome ha un difetto genetico che lo rende incapace di eliminare la bilirubina, il pigmento responsabile del colore giallastro della pelle, tipico delle malattie del fegato. La conseguenza è che la bilirubina si accumula nel sangue e nei tessuti e, se non si adottano misure specifiche per ridurne i livelli, si deposita nel sistema nervoso centrale causando danni cerebrali irreversibili. È come se l’ittero fisiologico dei neonati persistesse per tutta la vita anziché risolversi rapidamente. L’unica strategia per tenere sotto controllo i livelli di bilirubina è sottoporsi a fototerapia a raggi ultravioletti, mentre l’unica procedura per guarire completamente la malattia è sempre stato finora solo il trapianto di fegato.

La nuova cura non prevede invece alcun intervento chirurgico, ma l’inoculazione in una vena del braccio di un virus reso innocuo, il cui corredo genetico è sostituito con il gene che occorre correggere. La prima ad essere stata curata con questo approccio innovativo è stata Gaia, 28 anni di Varese. Era il 18 novembre 2020 quando all’Ospedale di Bergamo le è stato iniettato questo particolare virus – detto “adeno-associato” – che ha poi raggiunto il fegato per entrare nel nucleo delle cellule, liberando il piccolo frammento genetico che si è posizionato accanto al DNA della paziente. Qui ha iniziato a produrre la proteina che i cromosomi originari non erano in grado di sintetizzare, a causa della mutazione che determina la malattia.

“Per tutta la vita ho dormito ogni notte sotto la luce blu di una lampada UV per contenere il più possibile i livelli di bilirubina, scongiurare possibili danni neurologici e cercare di mitigare il colore giallo della pelle, che spesso ha creato disagio psicologico e sociale” racconta Gaia. “Il trapianto di fegato era l’unica soluzione per guarire. Oggi, grazie al progetto CureCN e al team di Lorenzo D’Antiga, la terapia genica per Crigler-Najjar è una realtà. Qui a Bergamo ho trovato un gruppo che mi ha accompagnato con competenza, attenzione e grande professionalità, trasmettendomi sicurezza e positività. Grazie a ciò non ho avuto paura di affrontare la terapia genica per prima.”

I risultati di questa sperimentazione, eseguita per la prima volta con successo nell’uomo, sono stati presentati lo scorso 26 giugno da Lorenzo D’Antiga, direttore della Pediatria del Papa Giovanni e principal investigator della sperimentazione, in occasione dell’International Liver Congress della Società Europea di Epatologia (EASL).

“Dopo 4 mesi di osservazione abbiamo constatato che la terapia ha permesso di raggiungere l’obiettivo principale che ci eravamo preposti, cioè una riduzione della bilirubina che permettesse la sospensione della fototerapia”, spiega D’Antiga. “Gaia finalmente ha smesso di dormire sotto le lampade blu della fototerapia. Nel frattempo abbiamo trattato altre due pazienti, una delle quali sospenderà la fototerapia in questi giorni. Ora il nostro obiettivo è quello di mantenere l’efficacia a lungo termine.”

Oltre al Papa Giovanni di Bergamo, capofila nell’arruolamento dei pazienti, fanno parte del progetto di ricerca anche TIGEM Pozzuoli (Organizzazione non-profit fondata dal Telethon italiano) e gli Ospedali Universitari di Amsterdam AMC e Parigi Antoine Béclère. Il team di Bergamo, che include oltre a D’Antiga anche la biologa Marina Ferrario e il pediatra Angelo Di Giorgio, ha condotto la fase clinica; la progettazione e la realizzazione del vettore, inclusi tutti i test di laboratorio che ne avevano predetto l’efficacia e la sicurezza, sono state invece sviluppate da Genethon. Fondamentale è stato anche il contributo dell’Associazione CIAMI onlus, che da 30 anni sostiene i pazienti affetti dalla sindrome di Crigler-Najjar, ed è impegnata nel favorire la ricerca in questo campo.