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Genova Anno IX - n. 52 - 18.12.2012 Pagine Nazionali

aggiornamenti
del 22/01/2013

Guarire la leucemia mieloide cronica: obiettivo possibile

Stefania Bortolotti - redazione@clicmedicina.it

Stefania Bortolotti

Grazie ai nuovi inibitori della tirosin-chinasi come nilotinib, più potenti ed efficaci del capostipite imatinib, un numero significativo di pazienti può arrivare alla guarigione di una malattia che fino a qualche decennio fa portava spesso a morte. A dirlo gli esperti riuniti a Bologna per il convegno "CML Path to cure: Communicate Meet & Link to build the path to cure", che coinvolge oltre 200 specialisti.

Questo importante risultato è figlio della strategia "Path to CureTM", voluta da Novartis, che ha portato allo sviluppo di tecniche standardizzate di monitoraggio della patologia in tutta Italia e allo sviluppo di studi clinici che si pongono l'obiettivo di interrompere le cure in una percentuale sempre più elevata di pazienti.


In questo senso sta per partire lo studio ENESTFreedom, che mira proprio a valutare la possibilità di sospensione della terapia con nilotinib e quindi il raggiungimento della guarigione. Coinvolti inizialmente otto centri italiani, a conferma dell'elevatissimo livello scientifico e tecnologico dell'ematologia italiana.

Quattro-cinque pazienti su dieci, tra quanti ottengono grazie alla terapia la risposta molecolare completa ovvero un livello talmente basso di cellule leucemiche residue da non poter più essere evidenziato con le comuni tecniche di monitoraggio, potrebbero arrivare a sospendere la terapia perchè guariti. Ad oggi non è possibile definire con certezza quanti e quali malati possono raggiungere questo obiettivo, ma i progressi sono estremamente incoraggianti e fanno ben sperare per il futuro.

E' una vera e propria rivoluzione quella che coinvolge la leucemia mieloide cronica (LMC), che fino a qualche anno fa sembrava una malattia invincibile trattabile solo in casi selezionati con il trapianto di midollo, e che oggi può essere dominata grazie ai moderni inibitori della tirosinochinasi, come nilotinib. Il messaggio giunge da Bologna, dove si riuniscono i massimi esperti dell'ematologia italiana in occasione del convegno "CML Path to
cure: Communicate Meet & Link to build the Path to Cure" e si fa il punto sulle prospettive di cura di una malattia che oggi, anche grazie alla strategia "Path to CureTM" messa in atto da Novartis, può essere guarita in alcuni casi.

"La leucemia mieloide cronica ha una frequenza di circa 15 nuovi casi per milione per anno, che in un paese come l'Italia vuol dire circa 900 nuovi casi ogni anno - spiega il Prof. Michele Baccarani, Professore di Ematologia Università di Bologna - Dal 2000 la scena terapeutica è stata dominata da imatinib, al quale fanno oggi compagnia almeno altri quattro inibitori delle tirosin-chinasi. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che per almeno 20 anni era stato lo strumento terapeutico principale, l'unico in grado di produrre guarigioni, è ora impiegato solo nei casi di comprovata resistenza agli inibitori delle tirosino chinasi. La leucemia mieloide cronica rappresenta un modello di malattia "pre-maligna" che inevitabilmente diventerebbe maligna (crisi blastica - come una leucemia acuta - peggio di una leucemia acuta) se non fosse colpita dai farmaci diretti specificamente verso la molecola leucemogena, farmaci che essendo specifici sono poco tossici per la parte sana dell'organismo".

Grazie all'introduzione delle nuove terapie con più potenti inibitori della tirosin-chinasi di BCR-ABL (quindi capaci di andare a interferire direttamente e con maggior "intensità" rispetto a imatinib sul meccanismo genetico che dà il via alla malattia) come nilotinib, è aumentato il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da LMC e dunque di coloro che vivono con la malattia. Ma soprattutto le ricerche più recenti dimostrano che oggi è possibile anche giungere ad una completa guarigione, cioè a non aver più bisogno di trattamenti farmacologici. Mediamente il 40-50 per cento dei pazienti che ottengono la risposta molecolare completa dopo terapia può raggiungere l'obiettivo della guarigione, ovvero la sospensione del trattamento senza andare incontro a recidive. Le percentuali di successo terapeutico, in genere, sono maggiori nei pazienti che sono in cura da più anni e in coloro che fin dall'inizio avevano una malattia più mite e meno aggressiva.

"Ovviamente queste percentuali si riferiscono ai casi in cui si è ottenuta la Risposta Molecolare Completa - precisa il Prof. Giuseppe Saglio, Professore Ordinario di Medicina Interna ed Ematologia dell'Università di Torino - Ospedale Universitario S. Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino) - Bisogna sempre ricordare che si ottiene una più elevata percentuale di Risposta Molecolare Completa quando si impiegano inibitori della Tirosin-chinasi più potenti, come nilotinib ad esempio. Dopo quattro anni di trattamento con nilotinib, assunto al dosaggio di 300 milligrammi per due volte al giorno, il 40 per cento dei pazienti in terapia raggiunge questo importantissimo obiettivo. Inoltre la terapia con nilotinib si è rivelata in grado di far raggiungere la remissione molecolare completa (la premessa perchè la sospensione della terapia possa almeno essere tentata) in una significativa percentuale di pazienti e in tempi molto brevi, con indubbi vantaggi per la qualità della vita dei pazienti e anche per le finanze del sistema sanitario nazionale. Questi sono i risultati della strategia "Path to CureTM", sviluppata per compiere passi avanti nel percorso verso la cura definitiva dalla patologia rafforzando la collaborazione con ricercatori, esperti scientifici ed associazioni pazienti".

L'approccio "Path to CureTM", sostenuto da Novartis, punta alla ricerca di nuove soluzioni terapeutiche e alla standardizzazione del metodo di misura della risposta alla terapia per raggiungere quell'obiettivo che abbiamo visto essere fondamentale: definire una risposta molecolare ancora più profonda, la risposta molecolare completa. Inoltre nell'ambito del "Path to CureTM" si sviluppano studi clinici specifici per consentire avanzamenti nelle conoscenze sulla patologia e favorire il raggiungimento dell'obiettivo "guarigione", quando ovviamente questo sia possibile. Ne è un esempio lo Studio ENESTFreedom, che sta prendendo il via in queste settimane e mira a valutare la possibilità di sospensione della terapia con nilotinib e quindi il raggiungimento dell'obiettivo guarigione. Il trial, che dovrebbe concludersi nel 2018, sarà effettuato in molti Paesi del mondo e coinvolgerà inizialmente otto centri italiani.

Oltre ai trial clinici, peraltro, la strategia "Path to CureTM" si basa anche sull'opportunità di studiare con le migliori tecnologie disponibili in ogni regione del nostro Paese l'evoluzione della malattia.

"Noi ematologi abbiamo a disposizione farmaci estremamente efficaci ed abbiamo la possibilità di indurre la remissione ematologica abbastanza rapidamente in quasi tutti i pazienti - conferma il Prof. Fabrizio Pane, Professore Ordinario di Ematologia - Direttore U.O. di Ematologia e Trapianti di Midollo Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II di Napoli - Presidente della Società Italiana di Ematologia (SIE) - Per questo è fondamentale disporre di indagini estremamente sensibili per utilizzare al meglio i farmaci stessi e soprattutto per valutare l'effetto del farmaco sulla malattia. Questo tipo di approccio è a tutto vantaggio del paziente, che può seguire il trattamento più indicato per il suo specifico caso. Grazie allo sviluppo e all'impiego di test specifici oggi siamo in grado di ottenere un impiego più appropriato dei farmaci, dall'altro di influire sulla prognosi del paziente. è anche grazie a questi test che oggi, nei pazienti che rispondono meglio alle cure, osserviamo un'aspettativa di vita paragonabile a quella dei pari età sani. Un esempio di questo approccio è il progetto Labnet, nato in Italia nel 2007, che coinvolge 40 laboratori in tutta Italia ed è nato sotto l'egida della SIE e gestito dal GIMEMA - Gruppo Italiano Malattie Ematologiche nell'adulto. Rappresenta un'arma di estrema importanza per la gestione della patologia, grazie ad un network di laboratori in grado di assicurare prestazioni di altissimo livello. In pratica grazie a Labnet si mettono in rete una serie di strutture specializzate in biologia molecolare in Italia che effettuano un monitoraggio della risposta molecolare di elevato livello e privo di carico economico per pazienti ed ospedali attraverso metodiche sofisticate standardizzate e di elevata qualità".
 

 

 

Intervista al Prof. Giuseppe Saglio

Professore Ordinario di Medicina Interna ed Ematologia dell'Università di Torino - Ospedale Universitario S. Luigi Gonzaga di Orbassano (Torino)

 

Prof. Giuseppe SaglioProfessore, la Leucemia Mieloide Cronica può oggi essere guarita o siamo ancora di fronte ad un'affascinante ipotesi di lavoro?

Qualche tempo fa, questa malattia non aveva altre cure efficaci se non il trapianto di midollo. Poi sono arrivati gli inibitori della tirosin-chinasi, primo tra tutti imatinib, che hanno rappresentato una rivoluzione nel trattamento della LMC, consentendo di ottenere in moltissimi casi il controllo della malattia. Oggi, si è visto che in alcuni casi è possibile anche sospendere la terapia con imatinib dopo aver raggiunto la remissione molecolare completa (un livello residuo di malattia in cui il segnale della presenza della malattia non si vede più) senza che la malattia si ripresenti. Una situazione che potremo definire di guarigione vera e propria. Grazie alla disponibilità di farmaci sempre più potenti come ad esempio gli inibitori di seconda generazione come il nilotinib, possiamo dire che quella che era un'ipotesi di lavoro fino a qualche mese fa riservata a pochi pazienti con LMC, oggi potrebbe diventare una possibilità per una percentuale maggiore di pazienti. La terapia con nilotinib si è infatti rivelata in grado di far raggiungere la remissione molecolare completa (la premessa perché la sospensione della terapia possa almeno essere tentata) in una significativa percentuale di pazienti e in tempi molto brevi. Inutile sottolineare che questo avrebbe indubbi vantaggi per la qualità della vita dei pazienti e anche per le finanze del sistema sanitario nazionale. Oggi la sfida è capire bene in quante persone si possa ottenere questo importantissimo risultato, impensabile fino a qualche anno fa.

 

 

Si può dire quanti potrebbero essere i pazienti che possono guarire?

Ad oggi non esistono dati precisi. Possiamo però dire che mediamente il 40-50 per cento dei pazienti che ottengono la risposta molecolare completa dopo terapia può raggiungere l'obiettivo della guarigione, ovvero la sospensione del trattamento senza andare incontro a recidive. Le percentuali di successo terapeutico, in genere, sono maggiori nei pazienti che sono in cura da più anni e in coloro che fin dall'inizio avevano una malattia più mite e meno aggressiva. In queste persone la percentuale di guarigione può arrivare anche al 70-80 per cento, sempre ovviamente nei casi in cui si è ottenuta la Risposta Molecolare Completa. Attenzione però: bisogna sempre ricordare che si ottiene una più elevata percentuale di Risposta Molecolare Completa quando si impiegano inibitori della tirosin-chinasi più potenti, come nilotinib ad esempio. Gli studi clinici dicono infatti che dopo quattro anni di trattamento con nilotinib assunto al dosaggio di 300 milligrammi per due volte al giorno il 40 per cento dei pazienti in terapia raggiunge questo importantissimo obiettivo.

 

 

Cosa significa Risposta Molecolare Completa?

Con questo termine si definisce un livello estremamente basso di cellule leucemiche residue, tanto da non poter più essere evidenziato con le più comuni tecniche a nostra disposizione. In media con nilotinib questo obiettivo appare più che raddoppiato rispetto a quanto si ottiene con imatinib 400 milligrammi al giorno. Questo parametro è di fondamentale importanza, perché oggi sappiamo che questo è il presupposto per avere una sempre maggiore percentuale di pazienti che potranno prima o poi smettere la terapia e considerarsi definitivamente guariti. L'utilizzo di inibitori di seconda generazione quali il nilotinib come terapia di prima linea evidenzia altri vantaggi concreti per i pazienti che vengono colpiti da leucemia mieloide cronica. In particolare, nella fase iniziale della terapia gli inibitori di seconda generazione riducono sostanzialmente il rischio di progressione verso la fase accelerata e la crisi blastica e conseguentemente riducono il rischio di morire a causa della malattia. In tempi più lunghi, un numero maggiore di pazienti, potrà sperare nel raggiungimento della remissione molecolare completa e quindi nella possibilità di provare a smettere la terapia senza che questo si associ a una ripresa della malattia stessa, una condizione quindi che potremo in pratica definire di guarigione definitiva dalla malattia, con conseguente svincolo dall'assunzione a vita del farmaco.

 

 

Professore, quali sono le categorie di pazienti in cui è più difficile ottenere questi risultati?

A oggi non ci sono certezze. Sicuramente ci sono persone che più difficilmente ottengono in tempi utili la Risposta Molecolare Completa e in questi più facilmente si va incontro a recidive di malattia. Non bisogna dimenticare che la LMC non è una malattia "unica": all'interno di questa diagnosi si possono avere quadri biologicamente diversi, con cloni maligni particolarmente resistenti alle terapie. In altri casi si è visto che esiste una maggior percentuale di cellule staminali patologiche, altro indice di maggior gravità del quadro patologico: in questi casi la speranza di arrivare alla guarigione completa appare più ridotta. Per questo, in specifiche tipologie di pazienti, si stanno sviluppando studi clinici per valutare l'eventuale associazione di farmaci come nilotinib con altri medicinali, come ad esempio l'interferone. Si stanno sviluppando inoltre altri farmaci che potranno consentirci di migliorare ancora i già soddisfacenti risultati di oggi, qualora gli studi clinici ne confermino le potenzialità.

 

 

In poche parole, quindi, stiamo assistendo a una vera evoluzione nella rivoluzione segnata da imatinib?

Proprio così: una volta si pensava che solo la continua assunzione dei farmaci potesse controllare la malattia e la sua evoluzione. Grazie all'introduzione delle nuove terapie con più potenti inibitori della tirosin-chinasi di BCR-ABL quali nilotinib è aumentato il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti da LMC e dunque di coloro che vivono con la malattia. D'altra parte, questi sono i risultati della strategia "Path to CureTM", sviluppata per compiere passi avanti nel percorso verso la cura definitiva dalla patologia rafforzando la collaborazione con ricercatori, esperti scientifici e associazioni pazienti. Questo approccio punta alla ricerca di nuove soluzioni terapeutiche e alla standardizzazione del metodo di misura della risposta alla terapia per raggiungere quell'obiettivo che abbiamo visto essere fondamentale: definire una risposta molecolare ancora più profonda, la Risposta Molecolare Completa.

 

Stefania Bortolotti