Stefania Bortolotti

Presentati, in occasione del 34º San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) CTRC-AACR che si tiene dal 6 al 10 dicembre 2011, i risultati di CLEOPATRA, il primo studio randomizzato di fase III con il farmaco "target" rivolto verso HER2, pertuzumab. Lo studio ha posto a confronto la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel con trastuzumab e docetaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico (mBC) HER2-positivo non precedentemente trattato. I pazienti trattati con pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia hanno ottenuto una riduzione pari al 38% del rischio di peggioramento della malattia o di mortalità (sopravvivenza libera da progressione, o PFS), (HR=0,62; valore p=<0,0001). La PFS mediana è migliorata di 6,1 mesi (da 12,4 mesi per trastuzumab e chemioterapia a 18,5 mesi per pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia). I dati sulla sopravvivenza globale (OS) sono attualmente immaturi, con una tendenza a favore della combinazione con pertuzumab.
Non si sono osservati nuovi segnali sulla sicurezza della terapia e gli eventi avversi sono stati in linea con quelli verificatisi in studi precedenti con pertuzumab e trastuzumab, in associazione o in monoterapia.
I risultati saranno inseriti nel programma stampa ufficiale del SABCS.

I dati sono stati pubblicati nell'edizione online del New England Journal of Medicine. Genentech ha presentato alla FDA la Biologics License Application (richiesta di licenza per il commercio dei farmaci) per pertuzumab per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo non precedentemente trattato e Roche ha presentato, all'Agenzia Europea, la domanda per l'autorizzazione al commercio per pertuzumab nella stessa indicazione.
"Studiamo la via di trasduzione del segnale dell'HER2 da 30 anni con l'obiettivo di offrire farmaci personalizzati alle pazienti affette da carcinoma mammario HER2-positivo", ha dichiarato Hal Barron, M.D., Chief Medical Officer e Head, Global Product Development. "Questi risultati mostrano che presto saremo in grado di migliorare l'attuale standard terapeutico, costituito da trastuzumab più chemioterapia, in modo da aiutare le pazienti affette da questa forma avanzata di cancro".
Si ritiene che i meccanismi di azione di pertuzumab e trastuzumab siano complementari tra loro, poiché entrambi si legano al recettore HER2, ma in regioni differenti del recettore stesso, potendo così fornire un blocco più completo delle vie di trasduzione del segnale di HER.


Informazioni su pertuzumab
Pertuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato attualmente in studio nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale e metastatica e carcinoma gastrico HER2-positivo in stadio avanzato. Pertuzumab è il primo farmaco sperimentale sviluppato per impedire specificamente al recettore HER2 di accoppiarsi ad altri recettori HER (EGFR/HER1, HER3 e HER4), un processo che si ritiene svolga un ruolo importante nella crescita e sviluppo di diverse forme di cancro. Impedendo l'accoppiamento dei recettori, si pensa che pertuzumab blocchi la segnalazione cellulare, inibendo la crescita cellulare o determinando la morte delle cellule tumorali. Il legame di pertuzumab ad HER2 potrebbe anche segnalare al sistema immunitario dell'organismo di attaccare e distruggere le cellule tumorali individuate.


Lo studio CLEOPATRA
CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III. Lo studio ha valutato il profilo di efficacia e di sicurezza di pertuzumab in associazione con trastuzumab e docetaxel rispetto a quello di trastuzumab più sola chemioterapia in 808 pazienti affetti da mBC HER2-positivo non precedentemente trattato.
I pazienti inseriti nel braccio con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia sono stati trattati con:

• Pertuzumab, dose di carico da 840 mg seguita da 420 mg ogni tre settimane
   

• Trastuzumab, dose di carico da 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane
   

• Docetaxel 75-100 mg/m2 ogni tre settimane per sei cicli o fino a progressione della malattia

I pazienti inseriti nel braccio con trastuzumab e chemioterapia sono stati trattati con:

• Trastuzumab, dose di carico da 8 mg/kg seguita da 6 mg/kg ogni tre settimane
   

• Docetaxel 75-100 mg/m2 ogni tre settimane per sei cicli o fino a progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari erano rappresentati da: sopravvivenza globale (OS), PFS secondo la valutazione dello sperimentatore, profilo di sicurezza, tasso di risposta totale (ORR), durata della risposta, tempo alla progressione dei sintomi e correlazione dei biomarcatori con l'outcome clinico.


Risultati dello studio

• Si è osservato un miglioramento significativo della PFS per i pazienti trattati con la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia (n=402) rispetto a quelli trattati con trastuzumab e la sola chemioterapia (n=406) (PFS mediana 18,5 vs. 12,4 mesi, HR=0,62, p=<0,0001, secondo la valutazione indipendente).
   

• L'analisi ad interim dell'OS è stata condotta quando si è verificato il 43% degli eventi previsti per l'analisi finale. Al momento dell'analisi ad interim, le pazienti in entrambi i bracci di trattamento erano state seguite per la valutazione della sopravvivenza globale per una mediana di 19,3 mesi. I dati hanno mostrato una tendenza indicativa di un beneficio in termini di sopravvivenza a favore della combinazione di pertuzumab e trastuzumab con docetaxel (HR 0,64; IC 95%, 0,47?0,88; p = 0,0053). Poiché l'Hazard Ratio non ha raggiunto lo "stopping boundary" (HR ?0,603; p ?0,0012), l'analisi della sopravvivenza globale non è al momento statisticamente significativa. Si prevede che l'analisi finale si avrà nel 2013.
   

• L'ORR è stato dell'80,2% nel braccio con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia e del 69,3% nel braccio con trastuzumab più chemioterapia (differenza del 10,83%; IC 95%, 4,2?17,5; p = 0,0011).

È stata specificata una sequenza gerarchica fissa per l'analisi degli endpoint di efficacia. Poiché il dato ad interim relativo alla sopravvivenza globale non ha raggiunto la significatività statistica, il risultato dei test statistici per il tasso di risposte obiettive viene considerato esplorativo.

• Si sono osservate differenze tra i bracci >2% nei tassi di EA (eventi avversi) di grado ?3 per neutropenia, neutropenia febbrile e diarrea, con il 48,9%, il 13,8% e il 7,9% nel braccio con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia rispetto al 45,8%, il 7,6% e il 5,0% nel braccio con trastuzumab e chemioterapia.
   

• La combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia non è stata associata ad una maggior incidenza di EA cardiaci o disfunzione del ventricolo sinistro rispetto a trastuzumab e chemioterapia.

Il carcinoma mammario
Il carcinoma mammario è il tumore più comune tra le donne di tutto il mondo. Ogni anno vengono diagnosticati circa 1,4 milioni nuovi casi nel mondo e oltre 450.000 donne muoiono ogni anno per questa malattia1. Nel carcinoma mammario HER2 positivo, sulla superficie delle cellule tumorali sono presenti maggiori quantità del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Questo fenomeno è chiamato "positività all'HER2" e riguarda circa il 15-25% delle donne affette da carcinoma mammario.
Il carcinoma HER2 positivo è una forma di carcinoma mammario particolarmente aggressiva3.
 

Trastuzumab
Trastuzumab è un anticorpo monoclonale sviluppato per colpire e bloccare la funzione del recettore HER2, una proteina prodotta da un gene specifico in grado di indurre lo sviluppo tumorale. Il meccanismo di azione di trastuzumab è unico, perché attiva il sistema immunitario dell'organismo per colpire e distruggere il tumore. Trastuzumab ha dimostrato un'efficacia senza precedenti nel trattamento del carcinoma mammario HER2 positivo sia in fase iniziale che avanzata (metastatica), ma anche nel carcinoma gastrico HER2-positivo in fase avanzata (metastatico). Somministrato sia in monoterapia che in associazione con la chemioterapia standard o successivamente a questa, trastuzumab ha mostrato di migliorare i tassi di risposta, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale, mantenendo la qualità di vita, in donne affette da carcinoma mammario HER2 positivo. Trastuzumab è commercializzato negli Stati Uniti da Genentech, in Giappone da Chugai e negli altri Paesi da Roche. Dal 1998, trastuzumab è stato utilizzato per trattare quasi 1 milione di pazienti affetti da carcinoma mammario HER2 positivo in tutto il mondo.
 

Stefania Bortolotti