Il tumore del collo dell’utero è per incidenza il secondo tumore femminile. L’80% dei casi sono diagnosticati nei paesi in via di sviluppo. L’attivazione di programmi di screening (Pap-test) nei paesi cosiddetti sviluppati ha permesso una diminuzione dell’incidenza e della mortalità per tumore del collo dell’utero. Circa 3.000 nuovi casi di tumore della cervice uterina sono diagnosticati in Italia ogni anno.
La prevenzione secondaria (Pap test) permette una diagnosi precoce del tumore del collo dell’utero, pertanto la malattia in stadio precoce è oggi un problema clinico di sempre più frequente riscontro ed è spesso diagnosticata in donne che vorrebbero mantenere la possibilità di diventare madri. Oggigiorno circa il 40% di tutti i casi di carcinoma del collo dell’utero sono diagnosticati in donne con età inferiore a 40 anni. Inoltre, nelle ultime due decadi, si è assistito ad un aumento dell’incidenza dell’adenocarcinoma del collo uterino (20-25% di tutti i casi di tumore della cervice uterina) specialmente nelle donne giovani.
Tali dati epidemiologici, unitamente al fatto che l’età media del primo figlio è sempre più posticipata, rendono quanto mai importante e attuale la problematica della conservazione della fertilità nelle giovani donne (<40 anni) affette da tumore del collo uterino.

La questione a cui si è cercato di rispondere negli ultimi anni è stata: “è possibile e oncologicamente sicuro conservare l’utero in pazienti affette da tumore della cervice uterina?“.
Il trattamento classico del tumore del collo uterino in stadio iniziale (I A 2, I B 1 con diametro inferiore a 4 cm) è l’asportazione radicale dell’utero, dei tessuti peri-uterini (situati tra utero, vescica, retto e parete pelvica) e dei linfonodi pelvici (linfoadenectomia)
Il Professor Daniel Dargent, per primo, ha cercano di applicare a livello dell’utero quel concetto di “conservazione d’organo” che, negli anni, è stato approfondito dai ricercatori clinici in altri campi oncologici, quale ad esempio quello del tumore mammario: asportazione di una sola parte dell’organo malato sede del tumore (quadrantectomia) per evitare l’asportazione di tutto l’organo (mastectomia totale).
Se a “livello mammario” il motivo che hanno spinto a perseguire tale filosofia è stato essenzialmente il voler conservare un organo simbolo della femminilità, per quanto riguarda il tumore del collo dell’utero è in gioco la fertilità della donna con tutto ciò che la sua privazione comporta psicologicamente, umanamente e socialmente per una donna e per il suo partner.
L’intervento, codificato dal Professor Dargent ed eseguito la prima volta a Lione nel Dicembre 1986, è denominato trachelectomia radicale per via vaginale (vaginal radical trachelectomy) e consiste nell’asportazione, eseguita per via vaginale, di: collo uterino, tessuti peri-cervicali (parametri) e del terzo craniale della vagina. Per via laparoscopica nell’ambito dello stesso intervento vengono rimossi i linfonodi pelvici. Le ovaie, le tube e soprattutto il corpo uterino, sede abituale della gravidanza, sono conservati. La vascolarizzazione uterina da parte delle due arterie uterine viene conservata. Un cerchiaggio cervicale viene posto in sede per migliorare la continenza uterina, ruolo svolto fisiologicamente dal collo uterino oramai mancante (Figura n. 1).

Fig. 1. Raffigurazione schematica degli organi genitali femminili interni. In violetto sono evidenziati i tessuti asportati nel corso dell’intervento chirurgico di trachelectomia radicale: collo uterino, tessuti peri-cervicali (parametri) e del terzo craniale della vagina. L’arteria uterina, che fornisce la vascolarizzazione all’utero, è conservata bilateralmente.

Da allora sono passati oramai più di vent’anni, centinaia di donne sono state sottoposte a tale operazione, molteplici equipe a livello mondiale hanno adottato questa tecnica operatoria e la propongono a giovani donne desiderose di conservare la propria fertilità (Tabella 1). Ma soprattutto, molti bimbi sono stati partoriti da donne sottoposte a trachelectomia radicale.

Tab. 1. Recidive dopo trachelectomia radicale per via vaginale VRT nelle serie pubblicate (esclusione di due casi di carcinoma neuroendocrino).

1. Criteri di eleggibilità per il trattamento fertility-sparing:
Carcinoma squamoso, adenosquamoso o adenocarcinoma del collo uterino, stadio di malattia IA2 con emboli peri-tumorali e stadio IB1
Desiderio di preservazione della fertilità indipendentemente dalla parità della donna
Massimo diametro tumorale di 2 cm. Per i tumori con diametro compreso tra i 2 e i 4 cm sono riportate alcune considerazioni nel paragrafo “Alternative attuali e future alla trachelectomia radicale per via vaginale”
Invasione dell’endocervice limitata (presenza di margine sano di almeno 10 mm tra tumore e orifizio uterino interno)
Attendere 4 – 6 settimane dopo un’eventuale antecedente conizzazione
Il fatto che la donna abbia già partorito in precedenza non rappresenta una controindicazione alla trachelectomia !
 

2. Un’accurata valutazione pre-operatoria è indispensabile per valutare le dimensioni del tumore e l’estensione endo-cervicale (in senso craniale) dello stesso, fattore cruciale per avere un’ottimale resezione “in sano” e poter quindi mantenere l’intento conservativo. In tal senso sono indicati i seguenti esami:
Visita clinica ginecologica
Colposcopia e eventuale isteroscopia se un’invasione dell’orifizio uterino interno è sospettata
Risonanza magnetica pelvica: a tal proposito è particolarmente utile eseguire tale esame dopo avere creato artificialmente un idrocolpo mediante introduzione di soluzione fisiologica in vagina. Tale artifizio rende più agevole e immediata la valutazione dei diametri tumorali, l’esplorazione dei fornici vaginali e del canale endocervicale disteso dal liquido (Fig. 2-3)
Revisione dei vetrini dell’esame istologico (da biopsia cervicale o conizzazione) per valutazione delle caratteristiche tumorali (dimensioni, istotipo, margini di resezione, presenza/assenza emboli peri-tumorali)
Radiografia torace
TAC – PET
Markers tumorali (SCC, CA 125)
 

Fig. 2. Donna di 30 anni, nullipara, affetta da un adenocarcinoma del collo uterino (stadio FIGO IB1). Immagini saggitali T2-pesate, rispettivamente prima (A) e dopo (B) l’esecuzione di un idrocolpo con soluzione fisiologica. Nella Fig. 2° la lesione a carico del labbro cervicale posteriore è visibile ma con ridotta accuratezza. La distensione del fondo vaginale (Fig. 2B) facilita l’analisi della distanza tra la lesione tumorale e l’orifizio uterino interno.

Fig. 3. Donna di 33 anni affetta da un carcinoma squamoso del collo uterino (stadio FIGO IB1). La risonanza magnetica visualizza una lesione di 34 mm di diametro massimo che invade l’orifizio uterino interno (freccia): cntroindicazione alla trachelectomia radicale.

3. L’intervento chirurgico consiste in:
Un primo tempo laparoscopico che prevede l’esplorazione dell’intera cavità endoaddominale e l’asportazione dei linfomodi pelvici (linfoadenectomia)
L’eventuale esame istologico intra-operatorio dei linfonodi sentinella e/o di linfonodi macroscopicamente “sospetti”
Un secondo tempo vaginale in cui viene eseguita la trachelectomia radicale propriamente detta
L’atto finale di confezionamento dell’anastomosi tra istmo uterino e vagina previo posizionamento di un cerchiaggio cervicale
 

4. Controindicazioni al trattamento fertility –sparing.
Nel 10 % circa dei casi il proposito di conservare la fertilità deve purtroppo essere abbandonato in corso di intervento. Ciò è solitamente dovuto al riscontro di metastasi linfonodali e/o all’impossibilità di garantire un adeguato (10 mm) margine “in sano” (privo di tumore) al momento dell’asportazione del pezzo operatorio a livello uterino.
 

5. Risultati oncologici.
La comunità scientifica ha oramai riconosciuto la “sicurezza” oncologica della trachelectomia radicale nei casi di donne affette da tumore del collo uterino inizialmente invasivo (stadio IA2 –IB1, diametro < 2 cm).
Un recente riesame della letteratura scientifica riporta che il tasso di recidiva dopo trachelectomia radicale è del 4.5% (Tabella 1) con una mortalità <3%. Tale dato è sovrapponibile al tasso di recidive che si ha dopo trattamento chirurgico classico (isterectomia radicale) in donne con tumore del collo uterino con stadio di malattia eguale.
Il diametro tumorale e la presenza di emboli neoplastici peri-tumorali sono riportati essere i più importanti fattori di rischio di recidiva. Dall’analisi delle serie delle differenti equipe emerge che il maggior numero di recidive si ha in casi di tumori con diametro superiore ai 2 cm.
Per quanto riguarda l’istotipo tumorale, pur non rappresentando esso un fattore di rischio di recidiva indipendente, è opportuno fare alcune considerazioni sull’adenocarcinoma del collo dell’utero. Tale tumore tende per sua natura a svilupparsi nella parte più interna del collo uterino (più vicino pertanto all’orifizio uterino interno) ed è spesso diagnosticato più tardivamente perché tende a dare sintomi solo quando raggiunge un volume più importante. Nel caso dell’adenocarcinoma microinvasivo, la malattia può essere diffusa (pur in forma in situ) a tutto il canale endocervicale anche in maniera multifocale. Certe equipe hanno segnalato un aumentato tasso di recidiva tumorale a livello dell’utero residuo in donne affette da adenocarcinoma cervicale.
 

6. Quale follow-up ?
Molto importante è eseguire un’accurata visita post-operatoria (6 settimane dopo l’intervento) per valutare accuratamente la cicatrizzazione a livello del fondo vaginale (neo-anastomosi utero-vaginale). Il neo-orifizio uterino esterno deve essere ricercato e possibilmente se ne deve verificare la pervietà. Un’ecografia pelvica permetterà di escludere la presenza di un’ematometra (raccolta ematica intrauterina dovuta a stenosi del canale cervicale residuo). I primi cicli mestruali dopo l’intervento possono essere più dolorosi. Una stenosi del collo uterino si verifica in circa il 10% delle donne sottoposte a trachelectomia radicale.
Come per tutte le pazienti trattate per un cancro della cervice uterina, il follow-up consiste in un esame clinico e in un pap-test della neo-giunzione istmo-vaginale ogni 3-4 mesi durante i primi 3 anni, quindi ogni 6 mesi tra il 4° e il 5° anno, annualmente in seguito. In alcuni casi può risultare non agevole eseguire un prelievo citologico (Pap-test) in ragione della difficoltosa individuazione dell’orifizio uterino esterno o a causa della stenosi dello stesso e dell’insofferenza della donna (spesso la visita è fastidiosa e dolorosa per queste donne).
La citologia (Pap-test) è molto importante perché può diagnosticare una recidiva prima che questa sia sospettata alla visita clinica o con le tecniche di imaging. Spesso i pap-test di donne trachelectomizzate non sono di facile interpretazione. E’ alto il rischio di falsi positivi che richiedono ulteriori esami di secondo livello (colposcopia ± biopsia) e che soprattutto generano molta ansia alla donna. Una caratteristica peculiare è l’alto tasso di ritrovamento di cellule endometriali (circa 60%) in questi Pap-test. Si ritiene che la presenza di tali cellule sia necessaria per giudicare adeguato un prelievo citologico fatto entro i 24 mesi dall’operazione nelle donne sottoposte a trachelectomia. In ragione delle peculiarità citologiche sopra descritte è opportuno affidarsi a un citopatologo di riferimento, familiare con l’interpretazione dei preparati citologici provenienti da queste pazienti.
Pur non esistendo precise linee guida per quanto riguarda l’esecuzione di una risonanza magnetica di controllo, pare appropriato eseguirne una ogni anno.
 

7. Fertilità e trachelectomia radicale.
Una storia clinica di pregressa infertilità non è considerata una controindicazione alla trachelectomia radicale. Donne con problemi di fertilità sono state capaci di concepire, ricorrendo o meno a tecnologie riproduttive artificiali, anche dopo la trachelectomia radicale.
Il 70 – 79% delle donne che hanno provato a concepire dopo una trachelectomia radicale vi sono riuscite. Il tasso stimato di fertilità è del 55% con la maggior parte delle donne che riesce a concepire entro il primo anno di tentativi.
Alcuni autori hanno ipotizzato potenziali cause di un’eventuale diminuita fertilità dopo la trachelectomia radicale: salpingiti sub-cliniche, assenza del muco cervicale, stenosi cervicali e aderenze post-chirugiche. Ricerche future sono attese per confermate tali ipotesi.


8. La gravidanza dopo la trachelectomia radicale.
La gravidanza dopo trachelectomia radicale è considerata essere una gestazione cosiddetta “a rischio” per vari motivi: in primis il rischio di aborto tardivo, in secondo luogo quello del parto pre-termine.
Aborto: il rischio di aborto precoce (<12° settimana di amenorrea) è sovrapponibile a quello riscontrato nella popolazione femminile generale (16-20%).
Al contrario, il rischio di aborto tardivo del secondo trimestre di gravidanza è raddoppiato rispetto alla popolazione generale (8.6% versus 4%). Ciò è dovuto all’assenza della funzione protettiva anti-batterica del muco cervicale e alla conseguente aumentata incidenza di rottura prematura delle membrane amniotiche
Parto pre-termine: tale rischio è probabilmente determinato sia da cause meccaniche (ridotta continenza cervicale) sia da cause infettive (assenza funzione protettiva del muco cervicale) sia da una combinazione delle due. Il tasso di nascite pre-termine tuttavia varia ampiamente tra le diverse equipe (9-43%) e ciò è verosimilmente dovuto alla differenza di canale cervicale lasciata dai differenti operatori.
Il tasso di nascite pre-termine (<37° settimana d’amenorrea) è del 28%, ma di queste solo il 12% comporta una prematurità severa (<32 settimane d’amenorrea).
Pur non esistendo linee guida per la gestione della gravidanza dopo trachelectomia radicale, alcuni autori consigliano alcune misure preventive: screening continuativo delle infezioni del basso tratto genitale, antibioticoterapia profilattica, chiusura del collo uterino all’inizio del secondo trimestre di gravidanza (cerchiaggio di Saling), riposo a letto e/o diminuzione dell’attività fisica, somministrazione sistematica di corticosteroidi per stimolare la maturazione polmonare fetale.
Tutte le pazienti devono essere informate che la gravidanza dopo la trachelectomia radicale comporta i suddetti rischi al momento della scelta terapeutica iniziale.
 

9. Alternative attuali e future alla trachelectomia radicale per via vaginale.
Tecnicamente la trachelectomia radicale può essere eseguita anche per via laparotomia: l’accesso è più invasivo ma la sostanza dell’intervento resta eguale.
Per quanto riguarda le alternative terapeutiche alla trachelectomia radicale, restando ovviamente nell’ambito sempre dell’intento conservativo della fertilità, in questi recenti anni sono stati proposti da differenti equipe almeno due disegni terapeutici sperimentali:
Chirurgia “ultraconservativa” della fertilità: consiste nell’esecuzione, in casi selezionati a basso rischio (stadio IA2, IB1 < 2 cm, assenza di emboli tumorali peritumorali), di una conizzazione o di una trachelectomia semplice (asportazione del solo collo uterino) consensualmente alla linfoadenectomia pelvica. Due equipe stanno lavorando su tale ipotesi che verosimilmente permetterebbe di ridurre la successiva morbidità ostetrica con un approccio tecnicamente più semplice;
Effettuazione di una chemioterapia neo-adiuvante (3 cicli di taxolo, isofosfamide/epirubicina, cis-platino) finalizzata a ridurre il volume tumorale prima dell’intervento chirurgico, sia esso conizzazione o trachelectomia semplice/radicale. Tale ipotesi potrebbe essere particolarmente interessante per le pazienti affette da un tumore stadio IB1, con diametro compreso tra i 2 e i 4 cm e/o presenza di emboli peritumorali. Sono infatti queste le pazienti con maggior di rischio di recidiva come emerge dai dati ad oggi riportati in letteratura.


Conclusioni
L’intervento di trachelectomia radicale per via vaginale con consensuale linfoadenectomia pelvica laparoscopica bene riassume i tre principali obbiettivi della medicina moderna: cura della paziente, mini-invasività e conservazione della funzione d’organo.
In considerazione degli eccellenti risultati oncologici e ostetrici riportati dopo la trachelectomia radicale, le pazienti affette da tumore del collo dell’utero e desiderose di preservare la loro fertilità, devono essere informate di questa possibilità terapeutica.
Una volta ricevuta un’ informazione completa, sono solo le donne a poter e dover decidere. Le une non accetteranno che si aggiunga al rischio di recidiva la certezza di perdere la possibilità di divenire madre. Le altre, anche se molto desiderose di conservare la loro fertilità, valutando la prospettiva di dare un giorno la vita a un bambino che rischierà di divenire orfano, vi rinunceranno.
La ricerca clinica ci dirà in futuro se la chemioterapia neoadiuvante permetterà di allargare le indicazioni al trattamento fertility-sparing a donne con lesioni più grosse (2-4 cm) e se una scelta chirurgica meno aggressiva sarà altrettanto sicura dal punto di vista oncologico per le pazienti affette da piccoli tumori (< 2 cm).


*Ginecologo Ostetrico