E’ stato pubblicato ieri sulla prestigiosa rivista scientifica The New England Journal of Medicine l’articolo “Loss of Mismatched HLA in Leukemia after Stem-Cell Transplantation”, il risultato di uno studio sui meccanismi alla base dell’efficacia terapeutica del trapianto di midollo osseo per la cura delle leucemie, condotto da ricercatori del San Raffaele in collaborazione con medici dell’unità trapianto di midollo osseo dell’Ospedale.

“Questo studio testimonia l’importante investimento della nostra istituzione nella ricerca applicata alla Medicina Molecolare. Infatti, si tratta di una ricerca traslazionale che vede scienziati e clinici lavorare insieme in uno scambio continuo di informazioni dal letto del paziente al laboratorio e viceversa. Ha un forte valore aggiunto perché la comprensione dei meccanismi molecolari, attraverso cui le cellule leucemiche sono in grado di sfuggire all’attacco dei linfociti T, consentirà la messa a punto di nuove strategie terapeutiche finalizzate all’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immune”, afferma Maria Grazia Roncarolo, Direttore Scientifico dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele.

Lo studio è stato condotto da Luca Vago, medico ricercatore dell’equipe di Katharina Fleischhauer (Laboratorio di Immunogenetica e Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica - TIGET) in collaborazione con Chiara Bonini, responsabile del Laboratorio di Ematologia Sperimentale dell’Istituto Scientifico Universitario San Raffaele; ed è stato coordinato da Fabio Ciceri, responsabile dell’unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo (UTMO).

Nell’ultimo ventennio il trapianto di cellule staminali originate dal midollo osseo ha assunto il valore di terapia cardine per la cura definitiva di numerose leucemie. La sfida attuale è rendere questa potenziale cura immediatamente fruibile a tutti i pazienti che la necessitino, superando le barriere di compatibilità per le quali attualmente quasi la metà dei malati non dispone di un adeguato donatore (un donatore cioè che sia identico per il sistema di geni che regola la compatibilità, definito sistema HLA). Una serie di promettenti studi, nei quali gruppi di ricerca italiani sono stati pionieri, hanno dimostrato che è possibile eseguire trapianti anche da donatori che condividano solo metà del loro corredo genetico di compatibilità con i pazienti (identici per metà, o “aploidentici”).

Questa innovativa tipologia di trapianti dimostra che le differenze tra il sistema di compatibilità del donatore e quello del ricevente possono in realtà contribuire in maniera fondamentale all’eradicazione della leucemia: è proprio attraverso le differenze nel sistema HLA che le cellule immunitarie del donatore, in particolare i linfociti “T”, riconoscono e attaccano la leucemia del paziente, che viene identificata come “diversa” ed eliminata.

Il dato inatteso alla base della scoperta pubblicata oggi è la descrizione del meccanismo per cui in alcuni pazienti purtroppo la leucemia ricompare dopo il trapianto. Attraverso studi di genetica molecolare i ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che la leucemia è capace di cambiare il proprio assetto genetico, perdere le molecole HLA che erano bersaglio specifico dei linfociti “T”, e rendersi così “invisibile” alla attività curativa del trapianto.

Nello specifico, dopo trapianto aploidentico di cellule staminali ematopoietiche e infusione di linfociti T del donatore, le cellule leucemiche possono eludere l’attività antileucemica dei linfociti T attraverso la perdita delle molecole HLA paziente-specifiche, con risultato finale la recidiva clinica della malattia. L’identificazione di tali varianti mutate di leucemia non è possibile attraverso le metodiche standard di follow-up post-trapianto, ma è agevolmente effettuata attraverso lo studio molecolare dell’HLA nelle cellule leucemiche.

La descrizione di questo meccanismo di resistenza leucemica apre una nuova importante opportunità terapeutica: permette infatti la cura mirata di una consistente percentuale delle recidive di leucemia attraverso la scelta tempestiva di un nuovo, diverso, donatore parzialmente compatibile che sia in grado di attaccare le leucemie mutate.
 

La Leucemia Acuta
La leucemia acuta è un tumore maligno a rapida crescita dovuto ad alterata produzione di globuli bianchi da parte del midollo osseo, caratterizzato dalla proliferazione nel sangue delle loro forme immature (blasti).

Nonostante sia una malattia relativamente rara (circa 3% dei tumori), costituisce la prima causa di morte per cancro in bambini e giovani adulti. La leucemia mieloide acuta, oggetto dello studio dei ricercatori del San Raffaele, rappresenta circa l’80% delle leucemie acute dell’adulto e il 15% di quelle dei bambini.
 

Il Trapianto di Midollo Osseo e di Cellule Staminali Ematopoietiche
Il trapianto di midollo osseo allogenico (prelevato cioè da un donatore sano) ha reso possibile, nell’ultimo ventennio, la guarigione di numerosi pazienti affetti da leucemia acuta. La sua efficacia terapeutica risiede non solo nella sostituzione del midollo malato con quello sano, ma anche nel ruolo attivo del sistema immunitario del donatore che origina dal midollo trapiantato e aggredisce la leucemia. Recentemente è divenuto possibile mobilizzare le cellule staminali del sangue (“ematopoietiche”) dal midollo del donatore attraverso farmaci specifici, per poi raccoglierle mediante un prelievo di sangue, riducendo i rischi e il dolore connessi al prelievo di midollo osseo, e aprendo la possibilità di diventare donatori a un pubblico molto più ampio. Anche se i registri internazionali contano attualmente più di 13 milioni di donatori, quasi la metà dei pazienti con leucemia acuta che necessitino di un trapianto non ha un donatore compatibile disponibile. Il trapianto da donatori familiari parzialmente compatibili (identici per metà, o “aplo-identici”) e’ una delle soluzioni terapeutiche più promettenti per tutti questi pazienti.
 

Il sistema HLA
Il sistema HLA (Human Leukocyte Antigen), detto anche sistema d’istocompatibilità, è il più complesso sistema di geni codificato nel genoma umano, caratterizzato da un’estrema variabilità tra gli individui, dovuta al numero elevatissimo di possibili diverse combinazioni tra i suoi elementi. Codifica per una serie di molecole che sono necessarie per combattere le infezioni, ma che se vengono a contatto con il sistema immunitario di un individuo diverso (come nel caso di trapianti parzialmente incompatibili), sono riconosciute come estranee e diventano bersagli della risposta immune.

Lo studio è stato possibile grazie a finanziamenti dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), della Fondazione Cariplo, della Fondazione Telethon, della Comunità Europea, del Ministero Italiano della Salute, e del Ministero Italiano dell’Istruzione, Università e Ricerca.