Lunedì scorso, Merck Serono, divisione di Merck KGaA, ha presentato i risultati dello studio CLARITY, uno studio di Fase 3 controllato con placebo, della durata di due anni (96 settimane), che ha utilizzato Cladribina compresse – (la formulazione orale sperimentale della cladribina) - nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente. I risultati di questo studio registrativo dimostrano come un ciclo annuale di trattamento con Cladribina in compresse abbia portato a una riduzione significativa della percentuale di ricadute cliniche, della progressione della disabilità e delle lesioni cerebrali, nonché a un notevole aumento della proporzione di pazienti liberi da ricadute. In data odierna, i dati sono stati presentati per la prima volta nel corso di una relazione orale tenutasi durante il 61° meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) a Seattle, (Washington, USA).

“Tutti gli endpoint, sia primari che secondari, dello studio CLARITY sono statisticamente significativi e dimostrano l’efficacia di un breve ciclo di trattamento annuale con Cladribina compresse su molteplici ed importanti parametri clinici e sui risultati alla RMN,” ha affermato il dott. Gavin Giovannoni, sperimentatore principale dello studio presso l’Institute of Cell and Molecular Science, Barts and The London School of Medicine and Dentistry di Londra, Regno Unito.

“Siamo molto soddisfatti dell’esito positivo dello studio CLARITY – ha affermato Elmar Schnee, Presidente di Merck Serono. “Questo è un entusiasmante progresso nella ricerca clinica nella sclerosi multipla ed un importantissimo passo avanti verso una terapia orale per i pazienti che convivono con questa condizione.”

I risultati emersi da entrambi i gruppi sottoposti a trattamento con Cladribina compresse inclusi in questo studio hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della quota di ricadute annualizzate, rispetto al gruppo placebo (end-point primario). I pazienti del gruppo con il dosaggio totale più basso hanno manifestato una riduzione relativa del 58% nel tasso di recidive annualizzato rispetto al gruppo placebo (0,14 versus 0,33 nel gruppo placebo ; p<0,001). I pazienti del gruppo con il dosaggio totale più alto hanno registrato una riduzione relativa del 55% nella quota di ricadute annualizzate rispetto al gruppo placebo (0,15 versus 0,33; p<0,001).

La proporzione di pazienti liberi da ricadute (uno degli end-point secondari dello studio) è stata significativamente più elevata nei gruppi di trattamento con Cladribina compresse rispetto al gruppo placebo. Nei due anni dello studio, l’80% dei pazienti trattati con Cladribina compresse a basso dosaggio e il 79% di quelli trattati con dosaggio totale più alto non hanno manifestato recidive cliniche rispetto al 61% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,001 per entrambi i dosaggi). Ne consegue che il rischio relativo di ricadute nei pazienti trattati con le compresse di Cladribina era circa la metà di quello osservato nei pazienti placebo.

Durante i due anni di svolgimento dello studio, il trattamento con Cladribina compresse ha ridotto di oltre il 30% il rischio di progressione della disabilità (un altro endpoint secondario) rispetto al placebo (regime a bassa dosaggio: hazard ratio=0,67; p=0,018 – regime ad alto dosaggio: hazard ratio=0,69; p=0,026). La progressione della disabilità era determinata dall’aumento di uno o più punti nella scala di valutazione EDSS (Expanded Disability Status Scale) confermato negli ultimi tre mesi (o di almeno 1,5 punti se l’EDSS alla basale era 0; oppure di 0,5 punti se l’EDSS alla basale era pari o superiore a 5 punti).

Riduzioni continuative e statisticamente significative nei diversi tipi di lesioni cerebrali - come evidenziato da ogni principale endpoint secondario prespecificato, determinate mediante risonanza magnetica per immagini - sono state coerenti con gli esiti clinici. Nei due anni di durata dello studio, entrambi i dosaggi con Cladribina compresse hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa di almeno il 70% nel numero medio di lesioni attive captanti gadolinio in T1 per soggetto per esame, nel numero medio di lesioni in T2 per soggetto per esame, nonché nel numero medio di lesioni uniche combinate per soggetto per esame rispetto al placebo (le riduzioni erano comprese tra il 73% e l’88% a seconda del parametro RMN e del gruppo di dosaggio; p<0,001 per ciascuno di questi parametri RMN e per entrambi i dosaggi).

Nel complesso, la frequenza degli eventi avversi secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA (MedDRA System Organ Class) in entrambi i gruppi di trattamento con Cladribina è sovrapponibile a quella osservata nel gruppo placebo. Gli eventi avversi segnalati con maggior frequenza sono stati: cefalea, nasofaringite, infezioni delle alte vie respiratorie e nausea. La linfopenia, un evento previsto sulla base del presunto meccanismo d'azione della cladribina, si è manifestata con maggior frequenza nei gruppi di trattamento con Cladribina compresse (regime a basso dosaggio: 22%; regime ad alto dosaggio: 31%; placebo: 2%).

Il tasso totale e l'incidenza delle infezioni nei pazienti trattati con Cladribina compresse e con placebo sono state simili. Sono state segnalate infezioni da herpes zoster nel 2,3% dei pazienti trattati con la formulazione orale di Cladribina. Queste infezioni erpetiche erano localizzate a livello cutaneo ed hanno risposto positivamente dopo essere state opportunamente trattate.

Nel corso dello studio sono stati segnalati quattro casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con Cladribina compresse (carcinoma cervicale di stadio 0, melanoma, carcinoma ovarico e tumore del pancreas); un caso di coriocarcinoma, sopravvenuto alla 14ª settimana di gestazione, è stato riportato in una paziente che era stata trattata con Cladribina e che aveva iniziato la gravidanza 6 mesi dopo la conclusione dello studio. Le neoplasie maligne osservate sono state casi isolati, che si sono manifestati in sistemi ed organi diversi. Gli studi clinici attualmente in corso con Cladribina compresse hanno lo scopo di ottenere dati su una più ampia popolazione di pazienti e in un periodo di trattamento più lungo, che consentiranno di raccogliere informazioni più complete sulla sicurezza.

Merck Serono ha in programma di richiedere la registrazione di Cladribina compresse all'Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) e alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nella metà del 2009.

Informazioni sullo studio CLARITY
CLARITY è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco verso placebo, della durata di due anni (96 settimane), in cui sono stati arruolati 1.326 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, diagnosticata in base ai criteri di McDonald riveduti. I pazienti che hanno partecipato allo studio sono stati randomizzati ed inseriti in uno di tre diversi gruppi di trattamento, che prevedevano due diversi regimi di dosaggio di Cladribina compresse o di compresse corrispondenti di placebo (rapporto 1:1:1). Durante il primo anno, le compresse di cladribina sono state somministrate in due o quattro cicli di trattamento, ognuno dei quali consisteva in una somministrazione quotidiana per quattro o cinque giorni consecutivi. Ciò significa che ciascun paziente arruolato ha assunto, nel primo anno, le compresse di cladribina per un periodo che andava da 8 a 20 giorni. Nel secondo anno, sono stati somministrati due cicli di trattamento a tutti i gruppi di pazienti. L’endpoint primario dello studio CLARITY era la percentuale di recidive qualificate alla 96ª settimana. Gli endpoint secondari hanno incluso i risultati della risonanza magnetica per immagini, la proporzione di soggetti liberi da ricadute e la progressione della disabilità alla 96ª settimana. Su 1.326 pazienti randomizzati, il 90% dei trattati con Cladribina compresse ha completato lo studio (92% nel gruppo con il dosaggio totale più basso e 89% nel gruppo con dosaggio totale più alto) rispetto all’87% del gruppo placebo.

Informazioni su Cladribina compresse
La formulazione orale della Cladribina (Cladribina compresse), proprietà esclusiva di Merck Serono è attualmente sperimentata in Fase III come trattamento in pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla. La cladribina è una piccola molecola in grado di interferire con il comportamento e la proliferazione di alcuni globuli bianchi, in particolare i linfociti, che sono coinvolti nel processo patologico della SM.

Il programma di sviluppo clinico delle compresse di cladribina include:
ampliamento dello studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY): un ampliamento dello studio CLARITY a due anni, controllato con placebo, messo a punto per fornire dati sulla sicurezza ed efficacia a lungo termine della somministrazione prolungata di Cladribina compresse per un periodo massimo di quattro anni;
lo studio ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS): uno studio a due anni di Fase III, controllato con placebo, disegnato a valutare l’efficacia e la sicurezza di Cladribina compresse in monoterapia nei pazienti a rischio di sviluppare sclerosi multipla (pazienti che hanno manifestato un primo evento clinico indicativo di SM). Questo studio è stata annunciato nel settembre 2008;
lo studio ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Rebif New Formulation in Patients With Active Relapsing Disease): uno studio di Fase II controllato con placebo, disegnato principalmente per valutare la sicurezza e tollerabilità dell’impiego aggiuntivo del trattamento con Cladribina compresse nei pazienti con forme recidivanti di SM, nei quali si è verificata una progressione della malattia breakthrough nel corso di una terapia consolidata con interferone beta. Questo studio è stata annunciato nel gennaio 2007.

La Cladribina compresse ha ottenuto dalla Food and Drug Administration il riconoscimento del “fast track”, una procedura di registrazione abbreviata, basata sulla necessità di una terapia orale in un sottoinsieme di pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla.