L'emofilia è una malattia del sangue congenita ed ereditaria, in cui vi è una produzione ridotta o assente di alcuni fattori plasmatici della coagulazione (fattore VIII nell'emofilia A e fattore IX nell'emofilia B).

La gravità dell’emofilia dipende dal tipo di difetto genetico e quindi dal grado di mancanza del fattore della coagulazione (grave, moderata, lieve).
I problemi tipici della malattia sono le emorragie. Circa il 60% degli emofilici è colpito dalla forma più grave, che provoca sanguinamento dopo estrazioni dentarie, interventi chirurgici o traumi, emorragie interne che appaiono spontanee o dopo piccoli traumi, emorragie articolari (emartri) ripetute, che possono portare a problemi cronici con perdita della normale mobilità articolare. Un quarto delle persone con emofilia, invece, soffre di una forma lieve, che può anche passare inosservata, fino al manifestarsi d’importanti emorragie dopo traumi o interventi chirurgici. In queste persone, l'emofilia può essere diagnosticata casualmente in età adulta, in seguito ad esami del sangue eseguiti per altri motivi o dopo che la malattia è stata diagnosticata in un familiare.
La manifestazione clinica principale è l’emartro, cioè un sanguinamento articolare spontaneo o secondario a traumi di lieve entità. Maggiormente colpite risultano le ginocchia, i gomiti e le tibiotarsiche rispetto alle altre articolazioni. Il ripetersi di questi episodi emorragici determina un’infiammazione del tessuto sinoviale, la cosiddetta sinovite reattiva. E’ a questo punto che questo processo infiammatorio, dapprima acuto poi cronico, favorisce l’instaurarsi di una degenerazione cronica e progressiva di tutte le strutture articolari, l’artropatia appunto. Inoltre, nei pazienti emofilici compaiono anche ematomi muscolari, che complicano ulteriormente il quadro clinico.

L’emofilia è una malattia rara: in Italia ne soffrono circa 3.000 persone – quasi esclusivamente maschi – a cui bisogna aggiungere i pazienti affetti da patologie della coagulazione affini all’emofilia, per un totale di circa 6.000 persone. L’emofilia A ha un’incidenza di 1:5.000 nati maschi, mentre l’emofilia B ha un’incidenza di 1:30.000 nati maschi, entrambe le patologie sono molto rare nei nati femmine.
Pur essendo una malattia rara, l’emofilia ha un impatto sociale ed economico piuttosto rilevante. È infatti facile immaginare il trauma psicologico cui vengono sottoposti bambini di pochi mesi o anni (e i loro genitori) che dovranno sottoporsi a cure ospedaliere e visite mediche continue, nonché a iniezioni più volte la settimana per tutta la vita, e come tutto questo fatalmente incida sulla loro qualità della vita. Parimenti impattanti sono inoltre i costi associati alla gestione di questa patologia cronica.
Le uniche possibilità di cura sono affidate alla somministrazione endovenosa di concentrati del fattore carente. Ancora fino alla metà degli anni '60, l'unico trattamento disponibile era quello offerto dalle trasfusioni di sangue o di plasma. L'introduzione dei crioprecipitati e, soprattutto quella dei concentrati liofilizzati, rappresentò un primo importante passo verso una migliore qualità di vita del paziente. Rimaneva però aperto un grave problema: quello della trasmissione, attraverso i plasma derivati, di agenti infettivi (epatite A, B, C e HIV).
L'ingegneria genetica ha fornito un significativo contributo in questa direzione, offrendo un'alternativa alla preparazione di prodotti sostitutivi dei fattori della coagulazione derivanti da processi di frazionamento e purificazione del plasma umano. Dal 1992 sono così divenuti disponibili prodotti ricombinanti che, rispetto agli emoderivati, hanno fortemente ridotto il rischio di trasmissione virale.
 

Intervista a Pier Mannuccio Mannucci
Direttore Dipartimento di Medicina e Dermatologia, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano

Cos’è l’emofilia?
L’emofilia è una malattia rara legata alla carenza geneticamente indotta, quindi congenita, di proteine che servono per la coagulazione del sangue. Comporta una grave insufficienza nella coagulazione del sangue ed è dovuta alla mancanza, totale o parziale, del fattore VIII (emofilia A) o del fattore IX (emofilia B). I pazienti che hanno questa carenza, hanno tendenza ad emorragie sia esterne che interne, non solo quando ci sono tagli, traumi o ferite ma anche spontaneamente. Soprattutto le emorragie interne possono creare molti problemi perché il sangue si può depositare negli organi colpiti determinando dei danni muscolari e articolari.

Quali sono i sintomi dell'emofilia?
Secondo il livello dell'attività coagulativa del sangue, l'emofilia può essere classificata clinicamente in tre gradi di gravità: lieve, moderata o grave.
Dell’emofilia severa o grave, in cui l'attività coagulativa è inferiore all'1% rispetto al normale, ne soffre il 60 per cento dei pazienti. Questi sono a rischio per sanguinamento dopo estrazioni dentarie, interventi chirurgici, traumi. Possono avere anche emorragie interne apparentemente spontanee o dopo piccoli traumi.
Circa il 15 per cento delle persone con emofilia soffrono di una malattia moderata. Esse sono a rischio d'emorragia dopo interventi o traumi. Gli emartri e le emorragie spontanee sono meno frequenti e, generalmente, meno gravi rispetto al tipo precedente. Queste persone non necessitano in genere di terapia sostitutiva continuativa, ma possono riceverla come profilassi in occasioni a rischio (interventi chirurgici, estrazioni dentarie ecc.). La quantità di fattore presente nel sangue varia dall'uno al cinque per cento rispetto al normale.
Il 25 per cento delle persone con emofilia soffrono di una malattia lieve. La loro malattia può essere così lieve da passare inosservata fino all'insorgenza d'emorragie dopo traumi o interventi chirurgici. L'emofilia lieve può anche essere diagnosticata casualmente in età adulta, in seguito ad esami del sangue eseguiti per altri motivi o dopo che la malattia è stata diagnosticata in un familiare. Nell'emofilia lieve la quantità residua di fattore VIII oscilla fra il 5 ed il 25% rispetto al normale.

Quali sono le cause della malattia e come avviene la diagnosi?
L’emofilia è una malattia genetica che si trasmette dalle madri portatrici sane ai figli maschi. Solitamente i primi sintomi della malattia compaiono già entro i due anni di vita non appena il bambino comincia a muoversi autonomamente. La prima diagnosi, infatti, si fa proprio appena il bambino comincia a mettere i denti, si taglia le labbra o la lingua cadendo e quindi compaiono emorragie sottocutanee e ematomi nelle articolazioni (in particolar modo nelle articolazioni su cui vi è maggior carico quali ginocchia ed anche). In questi casi, in cui ci si trova davanti a fenomeni non normali, si indirizza subito il bambino da uno specialista che possa appurare meglio la situazione.

Qual è la qualità della vita del paziente emofilico oggi?
Dopo 30 anni di progressi possiamo dire che è sicuramente migliore rispetto al passato e sostanzialmente simile a quella di una persona normale non affetta dalla malattia. Naturalmente il fatto di sapere di avere una malattia ereditaria e la necessità di infondersi i fattori di coagulazione, fa si che la psicologia di alcuni pazienti sia alterata, ma oggi riusciamo ad offrire una terapia capace di far vivere una vita normale ai pazienti e capace anche di contenere le complicanze.

Qual è oggi lo stato dell’arte nella terapia dell’emofilia?
E’ una terapia che ha compiuto notevoli progressi negli ultimi 30-40 anni portando i malati da una condizione di grave incapacità di vivere una vita normale ad una situazione che li mette in condizione di utilizzare appieno le loro capacità. Questo è avvenuto perché, in un tempo relativamente breve, è drasticamente migliorata la terapia. La profilassi è divenuta la modalità di trattamento di prima scelta delle persone con emofilia, soprattutto di quelle con le forme più gravi di emofilia A, dopo l'introduzione dei fattori della coagulazione ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante, cioè ottenuto con tecniche di ingegneria genetica da diversi tipi di microrganismi. Con queste tecniche sofisticate è possibile produrre il fattore VIII in grandi quantità e senza ricorrere ai donatori; si evitano in questo modo le complicanze infettive più temibili, come le epatiti o l'AIDS. Prima dell’arrivo di questi farmaci i pazienti passavano lunghi periodi a letto con dolori, impossibilità di muoversi e frequentare scuola o lavoro, mentre adesso sono delle persone sostanzialmente normali.

I farmaci ricombinanti offrono un ampio margine di sicurezza, ma esistono dei rischi nel loro utilizzo?
Fino ad oggi con questi farmaci non c’è mai stato nessun problema salvo quello (che però hanno anche altri farmaci) dello sviluppo di anticorpi che inattivano il fattore iniettato. Fortunatamente capita solo nel 20 per cento degli emofilici e comunque esistono anche dei trattamenti che permettono di trattare con efficacia anche questi pazienti: I rischi sono relativi soprattutto alle infezioni che oggi non si conoscono. E’ chiaro che si può prevenire e combattere ciò che si conosce, la preoccupazione nasce invece dal tentativo di prevenire contaminazioni da parte di agenti infettivi oggi sconosciuti.

Possiamo considerare superati i rischi legati alle infezioni da HIV e epatite C?
Direi che sono sicuramente superati. In Italia non si sono più verificati casi dal 1987. Purtroppo prima ce ne sono stati parecchi ma da allora, da quando circa l’80 per cento dei malati usa i prodotti ricombinanti, possiamo dire di non doverci più preoccupare in tal senso.

A che punto è il nostro Paese nella cura dell’emofilia?
L’Italia è assolutamente all’avanguardia in questo settore. Coloro che si occupano di emofilia hanno una reputazione di altissimo livello nella ricerca e questo sia perché la ricerca stessa è molto avanzata, sia grazie alla presenza di 50 Centri di assistenza agli emofilici distribuiti omogeneamente su tutto il territorio nazionale, che comunque forniscono un’assistenza adeguata e direi alla “porta di casa”. Vi sono centri di riferimento che trattano i casi più complessi come quello dove lavoro, il Centro di ricerca Angelo Bianchi Bonomi dell’Ospedale Maggiore di Milano, punto di riferimento a livello mondiale. I trattamenti sono disponibili e vengono erogati dal Servizio Sanitario Nazionale.

L’emofilia è una malattia rara e molto costosa, questo complica le cose?
C’è il problema dei paesi in via di sviluppo dove ovviamente i pazienti non si possono permettere una terapia così costosa. Da noi invece c’è una situazione rosea. L’Italia in relazione all’emofilia è un esempio di successo: questa infatti insieme alla distrofia muscolare, alla fibrosi cistica, alla talassemia e all’emocromatosi, è la più frequente malattia genetica e, pur essendo estremamente rara, è quella più avanzata a livello di terapia e come qualità di vita dei pazienti.

Un augurio che si fa per il futuro per quanto riguarda la cura di questa malattia?
Mi auguro innanzitutto che si arrivi alla guarigione attraverso la terapia genica, anche se so che ci vorrà del tempo. In secondo luogo spero che si dia pieno sostegno alla ricerca perché i farmaci per l’emofilia sono farmaci salvavita in grado di cambiare realmente la vita delle persone.

Intervista a Massimo Morfini
Responsabile del Centro Emofilia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze

Come sono strutturati i centri di assistenza per gli emofilici in Italia?
Nel nostro Paese ci sono 50 Centri emofilici, alcuni di dimensioni maggiori e ben strutturati, altri più piccoli. I Centri si differenziano in due livelli: centri in cui si fa la terapia globale “comprehensive care” e centri più piccoli che spesso non hanno un riconoscimento ufficiale, ma dove comunque si fanno varie attività, tra cui anche l’assistenza agli emofilici.
Fondamentalmente si trovano nel Nord Italia e si occupano di circa 3.000 pazienti (di cui 1.500 sono considerati gravi).

In che cosa consiste il progetto “Improve AICE”?
L’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) ha avviato un percorso finalizzato ad implementare un Sistema di Accreditamento Professionale dei Centri operanti in ambito nazionale che trattano le sindromi emofiliche e rare malattie emorragiche ereditarie e acquisite.
Stiamo portando avanti questo programma di accreditamento professionale non istituzionale, gestito direttamente dai professionisti che fanno parte di questa rete di Centri. Si tratta appunto di migliorare la qualità dell’assistenza definendo degli standard professionali che dovrebbero essere implementati nei vari centri . E’ stato fatto un manuale delle procedure e delle modalità operative e speriamo che ci sia l’adesione della maggior parte dei Centri per portare la qualità a un livello omogeneo.
Si è costituto un Board scientifico che ha delineato le linee guida e ora siamo passati alla fase sperimentale per vedere se queste procedure si adattano realmente alle differenti realtà, oppure se c’è la necessità d modificare qualcosa. Durante il 2009 ci sarà una fase di rodaggio e dall’anno prossimo comincerà il vero e proprio accreditamento, sempre su base volontaria, nel senso che i colleghi dei centri emofilici avranno piena autonomia nella scelta di attuare o meno questi standard.
Il progetto “Improve AICE” è finalizzato al conseguimento, da parte dei Centri, di elevati standard professionali, nonché all’adozione di politiche di miglioramento continuo e di best practice, “attestati” a seguito di un processo di valutazione rigoroso ed indipendente che mira ad assicurare la massima trasparenza sui livelli di qualità garantiti.
L’idea è nata dal fatto che l’assistenza agli emofilici non è omogenea su tutto il territorio nazionale, purtroppo anche nell’ambito della stessa regione spesso ci sono differenze tra le varie province e questo programma vorrebbe rendere il più omogenea possibile l’assistenza in tutta Italia.
Gli obiettivi che il Progetto “Improve AICE” si prefigge sono:
• promuovere nei Centri l’erogazione di prestazioni assistenziali di elevata qualità, in grado di garantire al paziente terapie adeguate, aggiornate ed uniformi per qualità e metodologia in tutto il territorio nazionale;
• elaborare un modello di riferimento improntato ai principi che caratterizzano il Governo Clinico, idoneo a ridurre, per quanto possibile, la componente di incertezza e di individualità esperienziale insita nell’attività sanitaria e a favorire la adozione di oggettivi criteri di valutazione delle attività e dei risultati conseguiti;
• implementare un sistema dinamico improntato alla best practice, in grado di evolversi in funzione del contesto di riferimento e del progresso tecnico-scientifico, allo scopo di orientare i Centri al miglioramento continuo della qualità delle prestazioni e dei relativi esiti.

A che punto è l’assistenza agli emofilici nel mondo?
Purtroppo nei paesi a basso reddito la situazione è abbastanza drammatica. Il 70 per cento degli emofilici nel mondo è senza assistenza e non ha i farmaci poiché molto costosi. Da ciò ne deriva che praticamente la maggior parte dei pazienti affetti da emofilia non può usufruire di nessuna terapia. Totalmente differente la situazione italiana dove i farmaci sono tutti a carico del Sistema Sanitario Nazionale e ogni paziente è puntualmente assistito. Proprio per questo motivo spesso capita di assistere anche pazienti che provengono dall’Est Europa o dal Nord Africa, perché il livello di assistenza nel nostro Paese è decisamente molto elevato.
Tuttavia ci sono paesi come l’India, la Cina e il Sud America che negli ultimi anni stanno progredendo notevolmente. Certamente i costi sono molo alti e, a seconda delle terapie da dover affrontare, si arriva in alcuni casi a cifre esorbitanti, che non tutti i paesi si possono permettere.