“Abbiamo decodificato nel genoma umano i geni correlati alla ereditarietà/predisposizione all’infarto miocardico, in particolare quando precoce ‘giovanile’, nonché alle ricadute/‘secondo infarto’: quindi ora sappiamo quando e quanto mettere in guardia chi ne sia portatore, e opportunamente regolarne e attuarne la necessaria prevenzione”: con queste parole il professor Diego Ardissino, Direttore della Cardiologia a Parma e propulsore della ricerca e dei suoi risultati, annuncia la scoperta appena comunicata in forma ufficiale al Congresso ‘mondiale’ dell’American College of Cardiology,[28-31/3 Orlando FLO] nella prestigiosa sessione “Most Innovative Findings in Cardiovascular Relevant Practical Applications”, dedicata appunto alle “scoperte più innovative per la pratica cardiovascolare”.
“Col nostro Italian Genetic Study of Early-onset Myocardial Infarction/’studio genetico italiano sull’infarto miocardico precoce’ – dichiara Ardissino – abbiamo determinato l’importanza che varianti genetiche nella regione cromosomiale 9p21.3 [il polimorfismo del singolo nucleotide rs1333040] hanno nell’influire sull’incidenza di eventi cardiovascolari avversi, e del progredire di aterosclerosi coronarica, nelle persone colpite da un primo infarto cardiaco precoce (già a meno di 45 anni).
“Lo studio appena presentato all’American Cardiology, accolto perché ovviamente già analizzato e accettato dalla Comunità scientifica internazionale ai suoi massimi livelli, è frutto esclusivamente di lavoro italiano: la popolazione dei pazienti, le analisi, la loro elaborazione, tutto è stato impegno nostro. Il consorzio internazionale ha bensì generato delle informazioni, ovviamente quantitativamente e qualitativamente importanti, ma che potremmo definire ‘nude’ cioè, così com’erano, inapplicabili: solo quando sono state riprese da noi, unici ad avere la forza di farlo sulla base della nostra esperienza (che infatti era servita di base perché venissero generate) si sono finalmente rivestite del risvolto pratico per la gente”.
L’ereditarietà delle malattie cardiovascolari, pur chiaramente constatabile, era tuttavia come un “buco nero” astronomico: si capiva che senza dubbio ci fosse qualcosa di validamente grosso, tuttavia non soddisfacentemente scientificamente ‘afferrabile’.
“Con questo nostro primo Cavallo di Troia che porta la Genetica direttamente fin dentro al core della Medicina Cardiologica – tiene a ben precisare Ardissino - abbiamo concretamente messo in luce che l’appartenenza di una persona al genotipo rs1333040 accresce significativamente il pericolo di incorrere in una ‘scelta’, dal meglio al peggio, di: necessità d’interventi per la rivascolarizzazione delle arterie coronariche, infarto/reinfarto miocardico, morte cardiovascolare.”
“Per chi nasce ereditando giusto un singolo gene della serie 9p21.3 – avverte Ardissino – si può stimare un aumento di rischio del 19 per cento, mentre chi l’eredita da entrambe le proprie linee genetiche, paterna e materna, il rischio si accresce fin al 41 per cento.
“Se si hanno consistenti precedenti familiari, o personali, per queste specifiche patologie – prosegue Ardissino - il sospetto può adesso venir correttamente accertato e chiarito con quindi adesso disponibili raffinate analisi del sangue: eventualmente già alla nascita”.
O, ad esempio, un esame da consigliarsi di routine a giovani e giovanissimi che vogliano intraprendere un’attività agonistica, i cui sforzi potrebbero al caso risultare altamente sconsigliabili.
Si pensi infatti a quelle morti cardiache improvvise in campo di atleti risultati invece sanissimi a tutti gli altri controlli: come pure a chi ‘incorre’ in un infarto pochi giorni dopo un check-up del tutto tranquillizzante, o nell’ambito d’una vita controllatissima...
“Ecco perché possiamo ribadire che ora sappiamo quando e quanto mettere in guardia chi sia portatore di questa variante genetica 9p21.3 rs1333040, e opportunamente regolarne e attuarne precocemente la necessaria prevenzione”.

Prevenzione e terapia personalizzate
“Quest’identificazione ora dei marcatori genomici vistosamente associati ai rischi di infarto miocardico – annota compiaciuto Ardissino - segna l’inizio di una nuova era, in grado di rivoluzionare la pratica clinica. Infatti determina la conseguente focalizzazione di nuovi bersagli terapeutici, ovvero l’identificazione di nuove terapie.
“L’integrazione dei fattori di rischio ambientali con l’aggiunta adesso delle varianti genetiche aumenta basilarmente la nostra capacità di predire e prevenire l’infarto miocardico, rispetto all’uso dei soli fattori di rischio fin qui tradizionali. In quanto la migliore stratificazione del rischio su base individuale permette l’attuazione di una più efficace strategia di prevenzione, primaria e secondaria.
“In conclusione, la conoscenza delle basi genetiche correlate all’infarto miocardico – ribadisce Ardissino - concretizza per la Cardiologia l’ambizioso obiettivo della medicina personalizzata, vale a dire la medicina modulata sulle specifiche caratteristiche biologiche del singolo individuo”.

Come ci siamo arrivati
L’infarto miocardico è una patologia multifattoriale che comunque sapevamo derivare dall’interazione fra molteplici fattori di rischio genetici ed ambientali. Il ruolo della predisposizione genetica si evinceva chiaramente dagli studi epidemiologici. La ‘familiarità’ per cardiopatia ischemica costituisce infatti di per sé un fattore di rischio per l’infarto miocardico e, come si deduce dagli studi condotti sui gemelli identici e non (mono o dizigoti) tale associazione non può essere giustificata dalla sola esposizione agli stessi fattori di rischio ambientali. Nell’ultimo decennio sono stati effettuati numerosi tentativi, mediante studi di geni apparentemente ‘candidati’per identificare varianti genetiche associate al rischio di infarto miocardico. Tuttavia, i risultati erano stati finora poco incoraggianti: le varianti genetiche proposte che si sono dimostrate effettivamente correlate allo sviluppo della malattia spiegavano solo una minima parte (meno dell’1 per cento) dei casi.
Solo molto recentemente, una nuova metodica di analisi genomica, la genome-wide association study-GWA ha permesso di identificare le prime chiare e riproducibili evidenze relative alla base genetica dell’infarto miocardico.
Tale metodica, partendo dalla mappatura del genoma umano ed in particolare dalla mappa che individua le varianti genetiche - single nucleotide polymorphism-SNP-‘polimorfismo dei singoli nucleotidi - più frequentemente e stabilmente presenti nel genoma, utilizzando chip che permettono di analizzare sino ad 1.000.000 di nucleotidi-SNP per ogni persona, è in grado di individuare piccole regioni del DNA che massimamente si differenzino tra i sani ed i malati. L’approccio genome-wide è rivoluzionario in quanto permette l’identificazione di comuni varianti genetiche associate ad una determinata patologia: indipendentemente da ogni precedente ipotesi patogenetica. Tuttavia, questi singoli nucleotidiSNP, pur massimamente diversi tra sani e malati non necessariamente costituiscono essi stessi le sequenze genetiche che causano la malattia, ma, piuttosto, sono sequenze nucleotidiche ubicate in vicinanza o all’interno della regione genetica che determina la malattia.
Questo appena scorso 8 Febbraio, la rivista scientifica internazionale Nature Genetics, ha pubblicato i risultati del Myocardial Infarction Genetics-MIGEN Consortium, il più grande studio condotto finora sui fattori genetici che predispongono all’infarto miocardico.
Si tratta di uno studio di associazione caso-controllo effettuato mediante la metodica genome-wide ed articolato in 4 fasi: nella prima è stata testata l’associazione tra comuni varianti genetiche, frequentemente rappresentate nella popolazione, e lo sviluppo di infarto giovanile in 2967 casi e 3075 controlli ad essi appaiati, mentre nelle tre fasi successive, gli SNPs identificati nella prima sono stati testati in popolazioni indipendenti, per un totale di 19.492 individui, al fine di eliminare i risultati falsi positivi e selezionare le varianti effettivamente associate allo sviluppo di infarto giovanile.
Fondamentale è stato il ruolo dei ricercatori italiani del gruppo Ateroscerosi, Trombosi e Biologia Vascolare-ATVB, coordinato giusto dal prof. Diego Ardissino dell’A.O.-Universitaria di Parma, dalla dott.ssa Piera Angelica Merlini dell’Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano, dal dott. Pier Mannuccio Mannucci e dalla dott.ssa Flora Peyvandi della Fondazione Ospedale Maggiore di Milano.

Lo studio concludente presentato ora a livello mondiale
“I risultati pratici, l’applicabilità concreta, arriva ora con questo nostro concludente studio – riprende Ardissino - accolto fra le maggiori novità di questo American Cardiology.
“Abbiamo dunque, nell’ambito del Progetto Italiano per la genetica dell’Infarto precoce, dal 1998 al 2008, studiato 1508 pazienti al di sotto dei 45 anni, ospedalizzati per infarto miocardico in 123 Unità Coronariche italiane. Questi pazienti sono stati da noi consecutivamente seguiti per rilevarne gli eventi cardiovascolari avversi e la progressione angiocrafica dell’ateroslerosi coronarica.
“Nel corso di tutti questi anni di attento follow up, abbiamo osservato in questi pazienti ben 683 eventi cardiovascolari avversi: 77 decessi di origine cardiovascolare, 223 reinfarti e 383 interventi di rivascolarizzazioni coronariche.
Le parallele rilevazioni genetiche su questi pazienti colpiti da infarto miocardico in giovane età [prima dei 45 anni] hanno evidenziato che nella regione cromosomica 9p21.3 il polimorfismo del singolo nucleotide rs1333040 influisce attivamente sulla progressione dell’aterosclerosi coronarica, e sulla probabilità di dover col tempo necessariamente subire interventi di rivascolarizzazione coronarica”.