Le usuali terapia
antineoplastiche (chemioterapia, radioterapia) trovano una loro
limitazione nella comparsa, a dosi terapeutiche, di effetti collaterali
che si moltiplicano con l’incrementare della dose e nella comparsa, o
meglio nella selezione, di cloni cellulari chemio e radioresistenti.
Inoltre lo sviluppo di una massa tumorale comporta la neoformazione di
capillari ectasici e a decorso tortuoso che finiscono per configurare
una circolazione tumorale spesso ricca ma sempre estremamente lenta e ad
elevata resistenza. Ne consegue che spesso i farmaci chemioterapici, sia
somministrati per via endovenosa sia assorbiti per via intestinale,
giungono alla cellula tumorale in concentrazioni, quindi in quantità,
inferiori alla concentrazione che raggiungono nei tessuti sani, con un
gradiente sfavorevole sia per gli effetti collaterali che per i
risultati terapeutici. L’utilizzo esclusivo della chemioterapia comporta
dunque una elevata tossicità, un risultato spesso insoddisfacente e, in
molti casi, induce a livello del tumore una resistenza delle cellule
tumorali ai farmaci con incremento della tendenza alla disseminazione
della malattia (comparsa di metastasi).
L' ipertermia è una metodica terapeutica che utilizza diverse tecnologie
per ottenere un innalzamento artificiale delle temperatura a livello di
determinati organi e tessuti o, in alcuni casi, dell'intero organismo.
L'ipertermia come metodo per la cura dei tumori ha una storia molto
lunga: tentativi di trarre vantaggio dal punto di vista clinico dagli
effetti antitumorali della febbre sono stati inizialmente fatti
utilizzando sostanze ad azione pirogena, in grado cioè di provocare
reazioni febbrili, nei paziente neoplastici. Negli anni '70 il Prof.
Harry Le Veen ha poi approfondito i meccanismi fisiologici innescati
dal trattamento con il calore, mettendo tra l'altro a punto i primi
macchinari a radiofrequenza per il trattamento loco-regionale di
profondità. Successivi studi clinici hanno definitivamente confermato
l'efficacia dell' ipertermia nel determinare regressione tumorale, da
sola o in associazione ai trattamenti convenzionali (radioterapia e
chemioterapia).
La risposta delle cellule tumorali al calore è legata sia a fattori
cellulari che alle caratteristiche dell'ospite. Quando le cellule
neoplastiche sono sottoposte a temperature elevate (43-44 °C) esse
subiscono un danno irreversibile, in maniera tempo e dose dipendente,
legato ad una riduzione dell'efficacia dei sistemi riparativi
normalmente presenti a livello cellulare. A 43-44°C la maggior parte
delle cellule tumorali tende a morire, mentre la maggior parte delle
cellule sane tende a sopravvivere: questa è la base fisiologica
dell'efficacia terapeutica dell'ipertermia. La maggior sensibilità della
cellula tumorale al calore dipende in parte dalle proprie
caratteristiche genetiche e in parte dal microambiente in cui la cellula
tumorale viene a trovarsi.
La neo-vascolarizzazione, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni man
mano che il tumore si accresce, è infatti insufficiente e ciò determina
a livello cellulare una combinazione di basso pH, scarsa presenza di
ossigeno, carenza di zuccheri e di altri elementi nutritivi. La cellula
maligna che cresce a distanza dai capillari non viene perciò raggiunta
dai farmaci chemioterapici somministrati per via sistemica (che tendono
invece ad accumularsi preferenzialmente nei tessuti sani ben
vascolarizzati), è relativamente resistente alle radiazioni ionizzanti
utilizzate in radioterapia (che necessitano per agire di un ambiente ben
ossigenato) ma è estremamente sensibile al danno termico. Mentre il
tessuto sano può disperdere calore perché i suoi vasi, in conseguenza
dell’effetto termico si dilatano aumentando il flusso ematico per
mantenere l’omeostasi termica, la stessa cosa non avviene nel tessuto
tumorale, irrorato da capillari anomali e privi dei sistemi di
regolazione. Ne deriva che a parità di energia termica somministrata il
tessuto tumorale raggiunge temperature maggiori rispetto la tessuto
sano. L’utilizzo dell’ipertermia ha lo scopo di aumentare l’efficacia
dei farmaci a livello locale e di ottenere a livello del microcircolo
quelle alterazioni a carico dei vasi che diminuendo l’apporto vascolare
peggiorano le condizioni metaboliche del tumore con una sofferenza
ischemica e nutrizionale soprattutto a livello del nucleo centrale,
ipossico del tumore, ciò della regione scarsamente sensibile, per
ragioni vascolari e emodinamiche, all’azione della chemio e della
radioterapia.L’effetto del calore sulle cellule maligne, in vitro, è
minimo finchè non vengono raggiunte temperature di circa 43°C. L’effetto
letale non viene raggiunto da una specifica temperatura ma piuttosto da
un determianto quantum di calore per produrre l’inattivazione cellulare.
Lo studio delle reazioni chimiche e dell’inattivazione cellulare
dimostra che vi sono due diverse vie indipendenti che conducono alla
morte termica: una è conseguente all’aumentate velocità delle reazioni
chimiche l’altra ha a che fare con la denaturazione proteica che
impedisce i processi cellulari connessi al metabolismo del DNA e alla
sintesi proteica intracellulare. Questa situazione amplifica la risposta
delle cellule tumorali all’ipertermia inibendo la riparazione del danno
termico e interferendo con lo sviluppo della tolleranza termica che
protegge invece il tessuto sano).L'ipertermia attiva, soprattutto nelle
cellule tumorali geni che a loro volta codificano per proteine, note con
il nome di caspasi, in grado di attivare il meccanismo del suicidio
cellulare. In altri termini il calore induce il fenomeno di morte
cellulare noto come apoptosi (parola greca che indica la caduta delle
foglie in autunno). E ' stato ampiamente dimostrato, dapprima su linee
cellulari tumorali coltivate in vitro e successivamente nell'animale e
nell'uomo, come l'uso dell’ipertermia provochi l'induzione di apoptosi
in un elevato numero di tali cellule. Tale fenomeno è incrementato dalla
contemporanea somministrazione di alcuni farmaci chemioterapici (ad
esempio ciclofosfamide, bleomicina, cisplatino, ecc.) che possono
pertanto essere vantaggiosamente associati con un incremento
dell'efficacia del meccanismo di distruzione delle cellule tumorali.
Dal punto di vista tecnico il riscaldamento dei tessuti può essere
ottenuto con diverse metodiche. Nella pratica clinica vengono oggi
principalmente utilizzate:
• apparecchiature a radiofrequenze (13.56 MHz) in grado di ottenere un
riscaldamento ottimale dei tessuti profondi. Vengono utilizzate per il
trattamento localizzato di tutte le forme tumorali solide, primitive o
metastatiche.
• apparecchiature di tipo capacitivo (TECAR® terapia) utilizzate per il
trattamento di localizzazioni superficiali (cutanee, sottocutanee,
linfonodali, ecc.) e per il trattamento intrarettale dell'ipertrofia
prostatica benigna o delle neoplasie prostatiche localizzate.
• apparecchiature a raggi infrarossi di tipo A per il trattamento
total-body nelle forme disseminate
• apparecchiature di perfusione ipertermico-antiblastica per il
trattamento delle localizzazioni peritoneali multiple (carcinosi
peritoneale).
Come precedentemente accennato l'ipertermia può in molti casi essere
vantaggiosamente associata alla chemioterapia ed alla radioterapia.
Ipertermia e Radioterapia
L'utilizzo concomitante di ipertermia e radioterapia potenzia l'effetto
della radiazioni ionizzanti con meccanismo:
superaddittivo, cioè con un sommarsi degli effetti maggiore di quanto
atteso dall'applicazione indipendente dei due trattamenti. Tale
potenziamento è massimo se i due trattamenti vengono somministrati entro
un breve intervallo di tempo.
complementare in quanto le cellule radio-resistenti sono normalmente
sensibili alla terapia con il calore.
Numerosi trials clinici hanno documentato un incremento di risposte
complete di circa 1.5/2 volte nel trattamento associato delle recidive
locali di carcinoma mammario, delle metastasi linfonodali di neoplasie
del distretto testa-collo e delle metastasi cutanee, sottocutanee e
linfonodali di melanoma. Promettenti sono anche i risultati ottenuti
dall'associazione di radioterapia e ipertermia nell'impiego neoadiuvante
(cioè prima dell'intervento chirurgico, con l'obbiettivo di favorirne la
radicalità) nei tumori del retto e della mammella.
Ipertermia e chemioterapia
Quando le cellule sono esposte ai farmaci in condizioni di ipertermia
esse reagiscono molto spesso in maniera diversa rispetto a quanto
avviene a 37°C. I farmaci il cui effetto è soprattutto di tipo chimico
(non coinvolge cioè sistemi enzimatici) sono generalmente più efficaci
alle elevate temperature. I processi di alchilazione del DNA o la
conversione da una forma inattiva a una forma attiva avvengono più
facilmente alle alte temperature. Anche il pH cellulare può influenzare
l'attività dei farmaci.
Su tali osservazioni si basano le metodiche di chemio-ipertermia
loco-regionale associata a riduzione del flusso sanguigno (chemioembolizzazione
epatica, stop flow , ecc.)
Tutti questi elementi portano alla conclusione che, per combattere
efficacemente contro la malattia neoplastica tutte le terapie in grado
di provocare apoptosi devono essere utilizzate nell'intento di
distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali, sostenendo
nel contempo la funzione del sistema immunitario. Particolarmente
efficaci risultano infatti le combinazioni di ipertermia, radio e/o
chemioterapia e immunoterapia (IL-2, interferon, derivati timici
ebatterici, antiossidanti,isoflavoni, ecc).
Dr.ssa
Elisabetta Pontiggia,Specialista in Oncologia
CENTRO DI IPERTERMIA ONCOLOGICA E TERAPIE INTEGRATE
www.ipertermia.org
