Dott. Franco Borsini

Un nuovo meccanismo d’azione è emerso negli ultimi anni per poter controllare i sintomi della malattia del Parkinson. Questa è una patologia idiopatica, progressiva, degenerativa a carico del sistema nervoso centrale, la cui prevalenza è di 0.1-0.2%, ma aumenta a 1-1.7% sopra i 65 anni d’età. Nel morbo di Parkinson si assiste ad una progressiva perdita dei neuroni nigro-striatali che contengono dopamina. I sintomi caratteristici della malattia di Parkinson sono tremori, rigidità, bradicinesia, disturbi dell’andatura e della postura. Il trattamento sintomatico d’eccellenza è rappresentato dalla levodopa+carbidopa, ma che induce effetti collaterali molto severi. La levodopa cerca di ripristinare il contenuto cerebrale di dopamina cerebrale, che viene progressivamente a mancare a causa della degenerazione neuronale. Nelle fasi precoci della malattia vengono preferiti farmaci che agiscono direttamente sui recettori dopaminergici, soprattutto quelli di tipo D2 (ad esempio, pramipexolo), mimando l’effetto della dopamine stessa.


Il nuovo meccanismo d’azione si basa su conoscenze relativamente recenti inerenti la fiosiopatologia del recettore dopaminergico di tipo D2 e di quello adenosinico di tipo A2A. L’adenosina, attivando il recettore A2A, inibisce la funzionalità del recettore D2 a livello dei gangli della base. Per cui, in stati sintomatologici della malattia leggeri o intermedi, il blocco del recettore A2A potrebbe mettere il recettore D2 in condizioni di rispondere meglio alla dopamina, che è ancora presente, anche se ridotta in concentrazione. Tale azione dovrebbe essere benefica per gli aspetti motori alterati nel morbo di Parkinson.


Basandosi su queste nozioni, Sigma-tau ha sintetizzato delle molecole originali e, dopo un programma di screening, ha individuato ST1535 come composto da portare in sviluppo clinico. Il composto è già in fase clinica I su volontari sani, per verificare la sua tollerabilità e sicurezza di impiego sia dopo dose singola (studio completato) che in dose ripetuta.


Esiste un composto con un meccanismo d`azione simile, l’istradifillina, detto anche KW6002, che e` arrivato fino alla fase di sperimentazione clinica III. La Food and Drug Administration, l’ente americano che autorizza la commercializzazione dei farmaci, però, non lo ha approvato in quanto non ritenuto sufficientemente efficace, essendo stata selezionata una popolazione con un grado di malattia severo, invece di quella più appropriata di grado leggero e intermedio. ST1535 ha il vantaggio su istradefillina che è in grado di inibire anche la funzionalità del recettori adenosinici A1. Il blocco dei recettori A1 migliora nell’animale l’aspetto cognitivo, facoltà che è deteriorata nel paziente parkinsoniano. L’antagonismo della funzionalità del recettore A1, inoltre, dovrebbe migliorare anche il rilascio di dopamina, neurotrasmettitore che, come si è detto, progressivamente si riduce di concentrazione nella malattia di Parkinson.


ST1535 non solo esercita un effetto benefico sulla sintomatologia negli animali affetti da Parkinson sperimentale, ma è anche in grado di ridurre la neuroinfiammazione indotta dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici. Questo risultato potrebbe indirizzare il composto anche nel trattamento dei primi sintomi della malattia di Parkinson, con risvolti interessanti quali il ritardo della neurotossicità.


ST1535 è un composto che nasce da una collaborazione quasi tutta fra università e istituti di ricerca italiani: Università di Ferrara (prof. Borea e prof.ssa Varani) per quanto riguarda la biochimica, Università di Perugia (prof. Calabresi) per quanto riguarda l’elettrofisiologia, Università di Cagliari (prof.ssa Morelli) per quanto riguarda gli aspetti comportamentali e biochimici, l’Istituto Superiore di Sanità (dott.ssa Popoli) a Roma e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” (dott. Invernizzi) di Milano per quanto riguarda la neurochimica. La sola istituzione straniera, peraltro fra le più prestigiose per questo tipo di patologia nell’animale, e` stato il King`s Collage di Londra (prof. Jenner) per quanto riguarda un studio sulla scimmia e uno sul roditore.