Celgene International Sàrl (Nasdaq: CELG) ha annunciato che il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) ha espresso parere positivo su VIDAZA® (azacitidina), farmaco antitumorale innovativo per il trattamento delle SMD e della leucemia mieloide acuta (LMA), in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali e caratterizzati da una delle seguenti condizioni:
SMD a rischio intermedio-2 e alto rischio in base al sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS).
Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con 10-29% di cellule blastiche midollari in assenza di malattie mieloproliferative.
LMA con 20-30% di cellule blastiche e displasia multilineare, in base alla classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Il parere positivo si basa anche su importanti dati di sopravvivenza estrapolati dallo studio AZA-001 in pazienti con SMD ad alto rischio. Il CHMP che esamina le richieste di approvazione a livello dei 27 Stati membri dell’Unione Europea (UE), oltre a Norvegia e Irlanda, ha raccomandato l’approvazione dell’azacitidina. Il parere positivo del CHMP sarà trasmesso alla Commissione Europea, che generalmente segue le raccomandazioni del CHMP e rilascia l’autorizzazione all’immissione in commercio entro due-tre mesi.

«Il beneficio mostrato da questo farmaco é particolarmente importante per questi pazienti, la cui malattia può evolvere rapidamente in forme leucemiche acute - ha affermato Stefano Portolano, Amministratore Delegato di Celgene Italia - ci impegneremo con le Autorità Sanitarie Italiane affinché questo farmaco diventi rapidamente disponibile nel nostro Paese, essendo questi pazienti spesso privi di valide alternative terapeutiche».

«VIDAZA è il primo farmaco in grado di aumentare in maniera significativa la sopravvivenza dei pazienti affetti da SMD ad alto rischio, con diminuzione o scomparsa del fabbisogno trasfusionale, riduzione di infezioni e dei ricoveri ospedalieri, minor progressione verso la leucemia acuta - ha dichiarato la prof.ssa Valeria Santini dell'Università di Firenze, uno dei principali ricercatori dello studio di sopravvivenza AZA-001 -. VIDAZA ha scarsa tossicità, viene somministrata in regime ambulatoriale ed ha grande efficacia nelle SMD ad alto rischio, anche quelle con prognosi particolarmente grave e con anomalie cromosomiche, per le quali in passato non avevamo alcuna opzione terapeutica valida. Il trattamento con VIDAZA può essere effettuato in pazienti anziani, permettendo un miglioramento della situazione clinica generale».

Il parere positivo del CHMP si basa sui dati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi clinici condotti sull’azacitidina per la terapia delle SMD, e in particolare sul significativo miglioramento della sopravvivenza complessiva ottenuto nello studio AZA-001, il maggiore studio internazionale randomizzato controllato di fase III mai condotto nelle SMD ad alto rischio. La sopravvivenza globale mediana nei pazienti trattati con azacitidina è risultata pari a 24,5 mesi rispetto ai 15 mesi ottenuti con regimi di terapia convenzionali (RTC), mostrando un beneficio statisticamente e clinicamente significativo di oltre 9 mesi. L’incremento della sopravvivenza è stato rilevato in tutti i sottogruppi significativi di pazienti, compresi quelli di età superiore ai 65 anni e i gruppi con prognosi sfavorevole, tra cui i soggetti affetti da leucemia mieloide acuta (secondo la classificazione dell’OMS), che costituivano oltre il 30% dei pazienti arruolati, e i pazienti con citogenetica ad alto rischio. Il tasso di sopravvivenza a due anni nei pazienti con SMD ad alto rischio trattati con azacitidina è quasi raddoppiato, raggiungendo il 50,8% rispetto al 26,2% con le terapie tradizionali. I pazienti trattati con Vidaza sono stati sottoposti a trattamento terapeutico per una media di nove cicli.

Il 45% dei pazienti trasfusione-dipendenti (GR) alla baseline sono diventati trasfusione indipendenti durante il periodo di trattamento, contro una percentuale pari all’11,4% dei pazienti del gruppo combinato sottoposti a RTC (con una differenza statisticamente significativa [p<0, 0001] del 33,6% [IC 95%: 22,4; 44,6]). La durata mediana dell’indipendenza da trasfusioni di GR è stata pari a 13 mesi nei pazienti trattati con azacitidina.

Le più comuni reazioni avverse riscontrate nello studio AZA-001 nei pazienti affetti da SMD ad alto rischio, trattati con azacitidina, sono state: trombocitopenia (69,7%), neutropenia (65,7%) e anemia (51,4%).

«La raccomandazione del CHMP è la chiara dimostrazione di come le terapie innovative permettano ai medici di dispensare cure migliori con risultati più efficaci, riducendo nel contempo il carico per il sistema sanitario e trasformando neoplasie incurabili in malattie croniche» come ha affermato il Dr. Alan List, Vice Presidente Esecutivo e Primario presso il Moffit Cancer Center di Tampa (FL).

IMPORTANTI INFORMAZIONI SULLA SICUREZZA
L’azacitidina è controindicata in pazienti con una nota ipersensibilità all’azacitidina o al mannitolo e in pazienti con neoplasie epatiche maligne in stadio avanzato.

Nello Studio 1 (uno studio randomizzato controllato in aperto condotto in 53 siti negli USA, che ha messo a confronto la sicurezza e l’efficacia dell’azacitidina per via sottocutanea associata a terapia di supporto, rispetto alla sola terapia di supporto (“osservazione”), in pazienti affetti da uno dei cinque sottotipi di sindromi mielodisplastiche, secondo la classificazione Francese-Americana-Britannica (FAB),) e nello Studio 2 (uno studio multicentrico in aperto a braccio singolo su 72 pazienti affetti da: anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREBt), LMMC, o LMA), le reazioni avverse più comuni conseguenti alla somministrazione per via sottocutanea sono state: nausea (70,5%), anemia (69,5%), trombocitopenia (65,5%), vomito (54,1%), febbre (51,8%), leucopenia (48,2%), diarrea (36,4%), eritema a livello del sito di iniezione (35,0%), stpsi (33,6%), neutropenia (32,3%), ed ecchimosi (30,5%). Altre reazioni avverse sono state: vertigini (18,6%), dolori al torace (16,4%), neutropenia febbrile (16,4%), mialgia (15,9%), reazione a livello del sito di iniezione (13,6%), e malessere (10,9%).

Nello studio AZA-001, le reazioni avverse più comuni sono state: trombocitopenia (69,7%), neutropenia (65,7%), anemia (51,4%), stipsi (50,3%), nausea (48,0%), eritema a livello di sito di iniezione (42,9%), e febbre (30,3%). Le reazioni avverse di grado 3/4 più comuni sono state: neutropenia (61,1%), trombocitopenia (58,3%), leucopenia (14,9%), anemia (13,7%) e neutropenia febbrile (12,6%).

Poiché la terapia con azacitidina è associata ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, è buona norma effettuare, al bisogno, una conta ematica completa per monitorare la risposta e la tossicità, o almeno prima di ogni ciclo di terapia.

Poiché l’azacitidina è potenzialmente epatotossica in pazienti con gravi deficit epatici preesistenti, è necessario prestare particolare attenzione nei soggetti affetti da patologie epatiche. Inoltre, l’azacitidina e i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente per via renale e, pertanto, il rischio di reazioni tossiche al farmaco può aumentare in pazienti con deficit della funzionalità renale. Si può perciò rendere necessario il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti anziani, che più facilmente vanno incontro a squilibri di questo genere.

L’azacitidina può causare danni fetali se somministrata a donne gravide. Le donne in età fertile dovrebbero pertanto essere informate dei potenziali rischi per il feto. Gli uomini dovrebbero evitare di procreare durante la terapia con azacitidina.

Le madri dovrebbero astenersi dall’allattamento al seno o, in alternativa, interrompere la terapia, dopo una valutazione del rapporto rischio-beneficio per la madre.

L’azacitidina
In agosto 2008 l’azacitidina è risultato essere il primo e unico principio attivo approvato dalla FDA a poter vantare i dati di sopravvivenza globale raggiunti nello studio di sopravvivenza AZA-001 in pazienti con SMD ad alto rischio.

L’azacitidina è stata inoltre, nel maggio 2004, il primo farmaco a essere approvato dall’FDA negli Stati Uniti per il trattamento dei pazienti affetti da sindromi mielodisplastiche (SMD). L’FDA ha approvato l’azacitidina, il primo di una nuova classe di farmaci denominati pometilanti, per il trattamento di tutti i cinque sottotipi di SMD, che comprendono sia pazienti a rischio basso, sia a rischio elevato. Tali sottotipi, secondo la classificazione Francese-Americana-Britannica (FAB), includono: l’anemia refrattaria (AR) o l’anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ARSA), se associate a neutropenia o trombocitopenia o alla necessità di trasfusioni; l’anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), l’anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREBt) e la leucemia mielomonocitica cronica (LMMC). Il più recente sistema di classificazione dell’OMS include i pazienti AREBt nella categoria LMA.

L’azacitidina ha ottenuto la denominazione di farmaco orfano negli USA e nell’Unione Europea.

L’epigenetica
L’azacitidina è un composto epigenetico che esercita effetti antineoplastici attraverso l’ipometilazione del DNA e un effetto citotossico diretto sulle cellule ematopoietiche anomale a livello del midollo osseo. La concentrazione di azacitidina necessaria per ottenere il massimo effetto di inibizione sulla metilazione del DNA in vitro non causa una soppressione rilevante della sintesi del DNA. L’ipometilazione può ripristinare la normale funzionalità di geni fondamentali per la differenziazione e la proliferazione cellulare. Gli effetti citotossici dell’azacitidina causano la morte delle cellule in mitosi rapida, tra cui le cellule neoplastiche non più regolate dai normali meccanismi di controllo della crescita. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili all’azacitidina.

Le sindromi mielodisplastiche
Le sindromi mielodisplasiche (SMD) sono un gruppo di neoplasie ematologiche maligne che colpisce circa 300.000 persone a livello mondiale. Nelle sindromi mielodisplasiche le cellule ematiche restano immature, ovvero nella fase di "blasti", all’interno del midollo osseo e non si sviluppano mai in cellule mature in grado di espletare le necessarie funzioni cui sono preposte. Nel tempo, il midollo osseo può riempirsi di blasti, con soppressione del normale sviluppo cellulare. Secondo i dati dell’American Cancer Society, ogni anno negli Stati Uniti si diagnosticano dai 10.000 ai 20.000 nuovi casi di SMD. Per i pazienti affetti da SMD ad alto rischio la durata mediana di sopravvivenza è pari ad appena 6-12 mesi. I pazienti affetti da sindromi mielodisplasiche spesso dipendono dalle trasfusioni di sangue per il controllo dei sintomi dell’anemia, come l’affaticamento, e possono sviluppare un sovraccarico di ferro e/o tossicità dovuti alle frequenti trasfusioni, che ne mettono a rischio la vita. Questi dati evidenziano l’imprescindibile necessità di nuove terapie che agiscano sulla causa della patologia, piuttosto che semplicemente sul controllo della sintomatologia.