La Commissione Europea per i Medicinali (EMEA) ha recentemente approvato bortezomib quale terapia di prima linea nel mieloma multiplo in associazione con melfalan e prednisone, per il trattamento di pazienti precedentemente non trattati non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo.
Il farmaco era già stato approvato in oltre 87 paesi in monoterapia per il trattamento del Mieloma Multiplo recidivato e/o refrattario in pazienti già trattati con almeno una terapia.

“Il Mieloma Multiplo è una malattia a prognosi sfavorevole con le opzioni terapeutiche attualmente a nostra disposizione – ha affermato il Professor Mario Boccadoro, direttore del Dipartimento di Ematologia dell’Università di Torino – e nuovi farmaci come bortezomib stanno cambiando lo scenario e offrono speranze ai pazienti affetti da questa malattia. Questa approvazione da parte dell’EMEA rappresenta ora un passo importante a favore di tutti i pazienti, che potranno trarre benefici più precocemente, fin dalla prima linea di trattamento”.

L’approvazione si basa sui dati di Fase III dello studio VISTA pubblicati recentemente sul New England Journal of Medicine, i quali hanno rilevato indici di efficacia statisticamente significativi nel braccio trattato con la combinazione a base di bortezomib, melfalan e prednisone (VMP), in questa tipologia di pazienti. In particolare, il tasso di risposte complete era simile a quello raggiungibile con il trapianto di cellule staminali e conduceva ad un miglioramento nella sopravvivenza globale.

”Lo studio VISTA ha dimostrato che l’introduzione di un regime a base di bortezomib nelle prime fasi della malattia in pazienti non candidabili a trapianto risulta in una efficacia superiore, tassi di risposte complete maggiori e prolungata sopravvivenza, in confronto al trattamento da sempre utilizzato in Europa in questi pazienti” ha sottolineato il professor Boccadoro.

VISTA è il terzo studio su bortezomib ad essere pubblicato sul New England Journal of Medicine.
Nel 2005, l’importante rivista pubblicò i risultati dello Studio di Fase III APEX. La ricerca dimostrava come bortezomib producesse un miglioramento significativo nella sopravvivenza, nel tempo alla progressione di malattia e nelle risposte, rispetto ai trattamenti standard nei pazienti in ricaduta. I risultati positivi di Fase II dello Studio SUMMIT nei pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario furono pubblicati su tale rivista nel Giugno 2003 e costituirono la base per l’approvazione di bortezomib in Europa.

Le evidenze emerse dallo Studio VISTA si vanno ad aggiungere alla recente approvazione di bortezomib nel trattamento dei pazienti affetti da insufficienza renale. VISTA ha confermato i benefici di questo farmaco anche nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, nei quali non si è reso necessario un aggiustamento di dose di bortezomib all’interno del regime VMP.

“I pazienti di età superiore ai 65 anni e i pazienti con comorbilità clinicamente significative solitamente non tollerano la terapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo” ha evidenziato il professor Boccadoro. “L’età media della diagnosi del mieloma multiplo è approssimativamente 70 anni e più della metà dei pazienti con nuova diagnosi di mieloma non può essere sottoposta a questa terapia. I risultati ottenuti con questa nuova associazione mostrano risposte paragonabili a quelle ottenute con il trapianto, offrendo anche a questi pazienti un miglior risultato clinico”.

Attualmente il GIMEMA Multiple Mieloma Working Party - Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto - impegnato da sempre nella ricerca clinica, ha in corso diversi studi su questo farmaco innovativo, per valutare ulteriori nuove potenzialità.

I risultati dello studio VISTA
VISTA è uno studio di Fase III, internazionale, randomizzato, in aperto, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della combinazione bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) e della combinazione melfalan e prednisone (MP), come terapia per i pazienti non precedentemente trattati e non candidabili al trapianto delle cellule staminali. Lo studio è stato condotto in 151 centri di 22 Paesi a livello mondiale. L’endpoint primario era il tempo alla progressione della malattia, con i seguenti endpoint secondari: tasso di risposta, tempo alla risposta e durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale, sicurezza e beneficio clinico in termini di tempo alla successiva terapia. I soggetti arruolati erano sovrapponibili ai pazienti della normale pratica clinica: 1/3 di loro aveva un’età superiore ai 75 anni, 1/3 possedeva un performance status basso e 1/3 uno stadio della malattia avanzato (stadio III).

Nei 682 pazienti randomizzati (VMP=344, MP=338) che hanno ricevuto 54 settimane di trattamento, i risultati sono stati i seguenti:
Le risposte globali sono state pari al 71% con VMP verso il 35% con MP (p<0.001):
- il tasso di risposte complete (CR), secondo i rigidi criteri dell’EBMT, è stato del 30% con VMP contro il 4% con MP (p<0.001);
- il tempo mediano alla risposta è stato di 1.4 mesi con VMP contro i 4.2 mesi con MP (p<0.001); tempo mediano alla CR è stato di 4.2 mesi con VMP contro i 5.3 mesi con MP (p<0.001);
- la durata mediana della risposta è risultata essere di 19.9 mesi con VMP contro i 13.1 mesi con MP; nei pazienti che hanno conseguito la CR, la durata mediana della risposta è stata di 24 mesi con VMP contro i 12.8 mesi con MP, offrendo così ai pazienti un’opportunità maggiore di avere un intervallo libero dal trattamento.
Il miglioramento nel tempo alla progressione di malattia (mediana di 24 mesi con VMP verso 16.6 mesi con MP) è stato statisticamente significativo (p<0.001), secondo la valutazione dello sperimentatore.
Il tempo mediano alla terapia successiva non è ancora stato raggiunto con VMP contro i 20.8 mesi con MP (p<0.001).
Questi risultati sono stati consistenti in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti con prognosi sfavorevole, come quelli affetti da insufficienza renale (creatinina clearance <60mL/min, n=185 contro ³60mL/min , n=159) e quelli con alterazioni citogenetiche (t(4;14), t(14;16) o delezione 17p, n=26).
Sicurezza e tollerabilità sono risultati consistenti con i profili di bortezomib, melfalan e prednisone.
I risultati sono stati analizzati utilizzando un laboratorio centralizzato per la valutazione dei livelli di proteina M e i rigidi criteri di risposta EBMT; sia la risposta che la progressione sono state valutate ogni 3 settimane.
L’insufficienza renale non ha influenzato il tasso di CR (28% contro 32%, rispettivamente), il tempo alla progressione o la sopravvivenza globale (entrambi P=0.99).

Un miglioramento in tutti questi endpoint è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi i pazienti più anziani.

BORTEZOMIB
Bortezomib è il primo inibitore del proteosoma ad aver ricevuto l’approvazione a livello mondiale per il trattamento del mieloma multiplo (MM). Nel 2005, bortezomib fu approvato nell’Unione Europea per il trattamento del mieloma multiplo dopo la prima ricaduta e ora è stato approvato, in associazione con melfalan e prednisone,anche per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di midollo osseo.

Studi clinici in corso stanno valutando il potenziale di bortezomib in altre indicazioni e in combinazione con altri farmaci antineoplastici, per aumentare l’efficacia del trattamento o per superare le resistenze2.

Bortezomib possiede un profilo di sicurezza prevedibile e un favorevole rapporto rischio/beneficio. Gli effetti collaterali più comuni sono: affaticamento, eventi avversi gastrointestinali, trombocitopenia transitoria e neuropatia reversibile nella maggior parte dei pazienti.

Bortezomib è leader nel trattamento del mieloma multiplo in recidiva, con oltre 100.000 pazienti trattati a livello mondiale. Bortezomib è stato sviluppato in collaborazione con Johnson & Johnson Pharmaceutical, L.L.C. (J&JPRD) e Millennium (the Takeda Oncology Company). Millennium è responsabile della commercializzazione di bortezomib in America. Le aziende Janssen-Cilag sono responsabili della commercializzazione in Europa e nel resto del mondo. Janssen Pharmaceutical K.K. è responsabile della commercializzazione del farmaco in Giappone.