Epatite B, torna la paura. Il virus HBV si è svegliato dal letargo dove lo aveva confinato dal 1991 la vaccinazione obbligatoria. L’epatite B è un pianeta sommerso, del quale conosciamo solo la punta dell'iceberg. La stima dell'Istituto Superiore di Sanità parla di 900mila persone, in prevalenza adulti, affette da epatite B cronica in Italia. Si sa che di queste solo 20mila sono in terapia. Nel sommerso c'è, quindi, un esercito di persone che non sanno di essere infette. E, dunque, ignorano quanto pericoloso sia il killer che li ha aggrediti: basti pensare che l’epatite B è la causa più diffusa di tumore dopo il tabacco; nel mondo, provoca l’80% di tutti i casi di cancro del fegato; colpisce il doppio delle persone rispetto all’epatite C; è 100 volte più contagiosa dell’HIV e il numero di persone affette da epatite B cronica nel mondo è 8-10 volte superiore a quello delle persone affette da HIV/AIDS. Mettere alle corde il virus dell'epatite B è possibile. Anche quando ha già colpito: si può 'stanare' grazie a esami mirati, l'ultimo messo a punto è l'elastografia epatica, e si può arrestare la sua corsa distruttiva grazie a terapie sicure ed affidabili come quella con telbivudina.

“E’ una sfida continua quella contro il virus dell’epatite B - afferma Antonio Craxì, Professore di Gastroenterologia e Direttore dell’Unità Operativa di Gastroenterologia dell’Università di Palermo – L’obiettivo della terapia è quello di ridurre la carica virale il più rapidamente possibile, allontanando così il ‘rischio resistenza’, e di bloccare a tempo indefinito la replicazione virale, in modo da evitare che il malato entri nel tunnel della cirrosi e del tumore epatico. In questi ultimi anni sono stati compiuti grandi progressi in campo farmacologico: telbivudina ha dimostrato nei pazienti HBeAg-negativi, la forma di Epatite B prevalente nella popolazione italiana, una maggiore potenza e rapidità nel ridurre la carica virale rispetto ad altri farmaci già all’ottava settimana. Infatti, nello studio GLOBE, il 90% dei pazienti risultavano PCR negativi a due anni: si tratta del dato più elevato ottenuto con un antivirale ad oggi. Nei pazienti HBeAg-positivi telbivudina si è dimostrata in grado di indurre il tasso più elevato di sieroconversione anti-HBe, superiore a quello ottenuto con il trattamento con gli altri antivirali orali e con l’interferone pegilato”.

L’efficacia clinica di telbivudina è stata valutata nello studio GLOBE, il più ampio studio clinico ad oggi condotto nei pazienti con Epatite Cronica B, l’unico ad aver fornito dati affidabili e robusti sull’efficacia e la tollerabilità a lungo termine di un farmaco per il trattamento di questa malattia, condotto su circa 1400 pazienti con Epatite Cronica B interamente trattati e seguiti per due anni.

“Tutti questi aspetti - precisa il Prof. Antonio Craxì - fanno di telbivudina un valido strumento terapeutico a cui il medico oggi non può rinunciare. Sulla base di questi importanti risultati, le recenti Linee guida per il trattamento dell’Epatite B, nate sotto l’egida di importanti Società Scientifiche nell’ambito dell’epatologia, indicano l’impiego di telbivudina fra i trattamenti di prima linea per aggredire e controllare a lungo termine la replicazione del virus B”.

Oltre alla disponibilità di farmaci potenti e ben tollerati è fondamentale la prevenzione, la diagnosi precoce e il controllo nel tempo dei portatori cronici asintomatici di HBsAg.

“L’Epatite Cronica B è una malattia ampiamente “sommersa”: come per un iceberg, ciò che dell’Epatite Cronica B appare è solamente la punta, mentre la maggior parte del problema rimane sommerso e pertanto sconosciuto - afferma Mario Rizzetto, Professore di Gastroenterologia e Direttore della Divisione di Gastroepatologia dell’Ospedale Molinette , Università di Torino - Secondo l’Istituto Superiore della Sanità in Italia vi sono 900mila persone con infezione da HBV. Quante di queste siano malate e bisognose di cura, non è noto. Sono tuttavia molte di più dei 20.000 portatori di HBsAg attualmente in terapia”.

In passato questi pazienti venivano rassicurati sulla benignità della loro condizione e spesso dimessi senza ulteriori raccomandazioni di controlli nel tempo; d’altro canto la natura subdola dell’epatite B rendeva la malattia difficile da identificare se non con una biopsia epatica, procedimento invasivo e male accetto che appariva spesso eccessivo rispetto allo stato di buona salute del portatore asintomatico.

“L’idea dello studio ICEBERG – aggiunge il Prof. Mario Rizzetto – nasce dalla necessità di far emergere e di acquisire maggiori conoscenze sul sommerso dell’Epatite Cronica B anche nel nostro Paese, contribuendo mediante l’utilizzo di una metodica diagnostica non invasiva, l’elastografia epatica, all’individuazione dei portatori asintomatici di HBsAg con una malattia del fegato latente e che pertanto necessitano di un’adeguata terapia”.

Lo Studio ICEBERG, supportato da Novartis Farma e coordinato dal Prof. Mario Rizzetto è uno studio osservazionale, longitudinale, multicentrico, che coinvolgerà circa 20 centri clinici italiani specializzati nella gestione e nel trattamento dei pazienti con Epatite Cronica B. Lo studio si propone di valutare la prevalenza e l’incidenza di epatopatia in una popolazione di circa 950 portatori asintomatici di HBsAg, non sottoposti a terapia, che saranno osservati con un follow-up fino a 5 anni.

Epatite B:
L’epatite B rappresenta un grave problema sanitario. E’ la decima causa di mortalità al mondo. Su scala mondiale, l’Epatite Cronica da HBV colpisce circa 350 milioni di persone ed è responsabile di circa 1,2 milioni di decessi l’anno.
Ogni anno oltre un milione di europei contraggono il virus dell’epatite B (HBV), 14 milioni di persone convivono con la forma cronica della malattia (CHB). Nell’ultimo decennio in Italia si è assistito ad un profondo cambiamento del quadro epidemiologico dell’epatite B. Due sono i fenomeni fondamentali alla base di tale cambiamento: l’obbligatorietà della vaccinazione e l’immigrazione proveniente da Paesi ad altra endemia.
All’osservazione del medico arrivano oggi sempre meno casi di infezione acuta o di infezioni croniche relativamente recenti, mentre rimangono frequenti i casi con malattia di lunga durata che rappresentano la naturale evoluzione della patologia in pazienti infettati nei decenni passati.
Parallelamente l’età media dei pazienti è cresciuta da 33,4 anni (1990) a 45,5 (2008).
La forma di Epatite Cronica B predominante nei Paesi europei appartenenti al bacino del mediterraneo è quella HBeAg-negativa, che in Italia raggiunge una prevalenza del 90%. I soggetti HBeAg-negativi che risiedono in Italia hanno valori medi di HBV-DNA inferiori a 7 Log10 copie/ml.

Note su Telbivudina
Telbivudina è stato approvata dalla Food and Drug and Administration nel 2006 e dall’EMEA nel 2007 per il trattamento dei pazienti adulti con Epatite Cronica B (CHB) compensata ed evidenza di replicazione virale attiva, persistente aumento dei livelli di aminotrasferasi nel sangue e malattia epatica istologicamente attiva.
In Italia telbivudina è rimborsata dal Servizio Sanitario Nazionale: il farmaco è infatti in classe H, Osp2.

Epatite Cronica B, malattia sommersa
Intervista a Mario Rizzetto

La speranza, una grande speranza, era che il declino dell’epatite B, innescato la scorsa decade, continuasse nel 3° millennio fino al sogno dell’eradicazione della malattia dal nostro paese. “Una speranza non certo campata in aria ma basata sulla grande valenza rappresentata dalla vaccinazione universale obbligatoria entrata in vigore nel 1991 in Italia, primo Paese, almeno in Europa, ad attuarla. Purtroppo non avevamo fatto i conti con le correnti migratorie. E anche con un certo calo nel tempo della percezione del pericolo epatite B nella popolazione davanti alla minore diffusione dei messaggi di prevenzione, alla diminuzione dei morti e alla disponibilità nelle mani del medico di farmaci efficaci, di rapida azione, ad alta tollerabilità. “Ci sono le medicine giuste, se mi ammalo posso guarire”. E’ un po’ quello che sta succedendo per l’Aids”. Parla Mario Rizzetto, professore di Gastroenterologia e direttore della divisione di Gastroepatologia all’Ospedale Molinette, Università di Torino, intervistato alla conferenza stampa a Roma sullo stato dell’arte dell’epatite B nel nostro Paese.

D: Prima di soffermarsi sui motivi che hanno fatto saltare la previsione sulla diffusione della malattia e sulle cause che hanno portato al “risveglio” del virus, vediamo di avviare un breve viaggio nell’epatite B. Partiamo da lontano: cosa è l’epatite virale B?
R: E’ un’infiammazione del fegato sostenuta dal persistere del virus B (HBV). Questa situazione può indurre un’infezione cronica del fegato in quanto il sistema immunitario del soggetto non è in grado di esprimere una risposta che dia una protezione. L’infiammazione cronica può causare cicatrici e sovvertimento nella struttura epatica, portando al quadro della cirrosi. Ci si può trovare, a questo punto, nell’anticamera del tumore epatico, di emorragie digestive da varici esofagee e di insufficienza epatica. Quando si viene a contatto con il virus si possono verificare due situazioni. La prima è quella del portatore HBsAg positivo sano: ha il virus che, però, non si sta replicando. La seconda è quella del portatore HBsAg positivo malato, con alta replicazione virale. Quest’ultimo deve essere curato quando la malattia diventa importante, ponendo tuttavia attenzione a non favorire la resistenza del virus ai farmaci.

D: Come si contrae l’epatite B?
R: Spesso il soggetto scopre per caso di essere venuto a contatto con il virus. E le situazioni possono essere le più diverse. Può essere venuto a contatto con HBV mediante una trasfusione di sangue infettoma questa è una realtà ora divenuta estremamente rara almeno in Italia e in altri Paesi industrializzati per i severi controlli del sangue trasfuso - o mediante tracce di sangue e di altri fluidi, infetti, come nel caso di rapporti sessuali non protetti con un partner che ha il virus, mediante punture con aghi contaminati o ferri chirurgici non sterili. In sintesi, ci vuole un contatto interpersonale con individui che hanno il virus. Non bisogna dimenticare una realtà presente anche in Italia nell’era pre-vaccinazione, quella del neonato infettato dalla madre. Sono proprio i soggetti più giovani quelli a più alto rischio di un decorso cronico dell’infezione e di sviluppare in età adulta, o più avanzata, un carcinoma epatico.
 

D: Non sono un rischio anche i tatuaggi e il piercing?
R: Certamente, se queste pratiche, peraltro molto diffuse, vengono eseguite senza le necessarie misure igienico-sanitarie. Il modo di contagio può essere subdolo: si può contrarre il virus con un tatuaggio, anche se l’operatore usa aghi sterili. E questo perché ad essere infettato potrebbe essere l’inchiostro. Infatti, durante il tatuaggio di un singolo individuo, l’operatore può riprendere più volte l’inchiostro immergendo lo stesso ago nel contenitore. Se immerge l’ago usato per un soggetto infetto ecco che il contenitore d’inchiostro si infetta e quindi diventa fonte di contagio nei tatuaggi successivi, anche se l’ago viene cambiato nel prossimo cliente.

D: Come si effettua la diagnosi dell’epatite B?
R: La diagnosi va fatta ricercando nel sangue l’antigene di superficie del virus, HBsAg. C’è stato nel tempo un’evoluzione dell’approccio diagnostico: da quello più focalizzato sui marcatori della malattia a quello focalizzato sulla replicazione del virus. Tradizionalmente la determinazione dell’antigene e di HBV ha permesso di stimare la capacità di replicazione e di infettività del virus. Oggi ci si affida alla misurazione diretta della replicazione dei virus, ovvero alla misurazione dei livelli di HBV-DNA. C’è stato un aumento notevole della sensibilità delle tecniche impiegate: adesso è possibile misurare 10 copie del virus per millilitro di sangue mentre anni fa la minima quantità di virus misurabile era di 500.000 copie. Vi sono state altresì importanti innovazioni nella diagnostica della malattia. Una metodica innovativa, di recente sviluppo, non invasiva, è quella dell’elastografia epatica: consente di misurare la rigidità del fegato. Si suscita un’onda elastica attraverso le costole puntata direttamente verso il fegato. Quanto più rapidamente l’onda viaggia, tanto maggiore è la rigidità del fegato; questo per la presenza di cicatrici che, se molto estese, costituiscono la cirrosi. Questa metodica oggi affianca, e in parte sostituisce, la biopsia epatica, che prevede il prelievo e l’analisi istologica di un campione di materiale epatico e per la sua invasività è
male accettata dal paziente.

D: In quale misura questa nuova metodica non invasiva potrà contribuire ad incrementare le diagnosi di Epatite B?

R: Sicuramente in larga parte. Tutti i pazienti con Epatite B possono beneficiare oggi della stessa tecnica non invasiva che permette di tenere sotto controllo l’evoluzione della malattia di fegato. Prima che questa metodica divenisse disponibile, l’unico strumento utilizzato per diagnosticare il grado di infiammazione del fegato era la biopsia epatica.

D: Professore, chi sono i portatori asintomatici?
R: In realtà, in senso stretto, non esistono portatori sintomatici e asintomatici. E questo perché tutte le persone che vengono a contatto con il virus sono asintomatiche, perché l’infezione non dà sintomi per molti anni anche quando causa infiammazione epatica; i sintomi appaiono solo con lo sviluppo di cirrosi. E’ più corretto parlare di portatori “attivi” e “inattivi”. I portatori “inattivi” sono quelli che, pur essendo venuti a contatto con il virus, hanno un’infezione a bassa portata virale con un virus che replica ai minimi termini. Quindi il soggetto, pur avendo contratto il virus, non ha la malattia. In altre parole, ha una quantità minima di virus non sufficiente a far insorgere la malattia. Questo “portatore inattivo” o “asintomatico” può tuttavia diventare malato in qualunque momento, se si riattiva la replicazione virale.
 

D: Il portatore asintomatico, o inattivo come lei lo definisce, va trattato sempre con i farmaci?
R: Bisogna intendersi. Il portatore asintomatico di HBsAg sano inattivo andrebbe trattato se vi fossero farmaci capaci di eradicare l’infezione da HBV quando questa è latente; ma i farmaci ora disponibili sono solo capaci di bloccare la replicazione virale, mentre questa non ha luogo nel portatore inattivo; allo stato attuale della terapia non è dunque possibile trattare questi portatori. Vanno, invece, trattati i portatori HBsAg attivi, con replicazione virale e malattia, soprattutto malattia importante. Ci sono farmaci mirati. Fra questi telbivudina. Questo farmaco ha dimostrato nello studio GLOBE che si è protratto per due anni, di essere efficace, di inibire rapidamente la replicazione virale e di essere ben tollerato a spese di un rischio di resistenza contenuto nel paziente tipico italiano.

D: In Europa e in Italia il paziente con Epatite Cronica B presenta caratteristiche particolari. Quali sono e perché?
R: Bisogna premettere che ci sono vari genotipi del virus B, denominati con le lettere dell’alfabeto a partire dalla A. I diversi genotipi di HBV si differenziano per alcune variazioni nella sequenza del DNA virale. Queste variazioni condizionano tuttavia la capacità del virus di mutare. Sotto la pressione immunologica che tende ad eliminarlo nel corso degli anni, il genotipo D di HBV cerca di sfuggire all’attacco evolvendo, cioè mutando. Una mutazione importante ha luogo nella regione del virus che codifica il cosiddetto antigene e, che non viene più espresso. In Italia e nel resto del bacino del Mediterraneo, dalla Grecia alla Turchia al Nord Africa alla Spagna prevale il genotipo D dell’HBV, che nei soggetti con infezione cronica tende dunque a mutare perdendo la capacità di produrre questo antigene: la variante virale mutata si definisce perciò “e-minus”. L’infezione provocata da questo virus ha caratteristiche diverse da quelle del prototipo “selvaggio” del virus B capace di esprimere l’antigene e, prevalente nel Nord Europa e Nord America.
 

D: Questo che cosa comporta?
R: Mentre nelle forme virali HBeAg positive la malattia è continua nel tempo, nella forma e-minus prevalente in Italia v’è spesso negli anni un susseguirsi di episodi acuti. In pratica, picchi di malattia intervallati da pause biochimiche e cliniche. Con l’andare degli anni, questi episodi acuti, proprio per l’accumulo delle lesioni epatiche, possono portare alla cirrosi. Questa forma è la meno sensibile alla terapia tradizionale con interferone. Fortunatamente, ci sono farmaci mirati, come telbivudina, che permettono il controllo della malattia, a condizione che siano assunti in continuazione. Il controllo della malattia avviene reprimendo la replicazione virale.
 

D: La globalizzazione con le correnti migratorie e il calo della percezione dei pericoli – peraltro la malattia, proprio per la vaccinazione ormai in forza da 17 anni, è praticamente scomparsa sotto l’età dei 30 anni mentre persiste al di sopra - hanno “risvegliato” il virus. Quindi ci sono persone che sono malate o si stanno ammalando e magari non lo sanno. Che fare?
R: E’ un problema molto importante. Secondo l’Istituto Superiore della Sanità rimangono in Italia 900mila persone con infezione da HBV. Quante di queste siano malate e bisognose di cura, non è noto. Sono tuttavia molte di più dei 20.000 portatori di HBsAg attualmente in terapia. Ma dove sono? Sono tutti consapevoli di star male? Continuano la vita quotidiana di sempre? Ma non sono mine vaganti? L’immagine richiama quella di un iceberg: possiamo vedere solo la punta del problema, mentre larga parte rimane a noi non visibile, sconosciuta, perché sommersa. Da questi interrogativi è nata l’idea di mettere a punto uno studio su scala nazionale, che presto prenderà il via, denominato ICEBERG, supportato da Novartis Farma, e da me coordinato, che coinvolge oltre 20 Centri di riferimento in tutta Italia. Bisogna tornare a quanto abbiamo detto a proposito dello stato di portatore asintomatico. La storia clinica di questi pazienti in gran parte non è nota sia per quanto riguarda quelli che hanno una funzionalità epatica nella norma sia quelli con alterazioni epatiche precoci. In accordo con le Linee Guida sull’Epatite Cronica B questi soggetti oggi non vengono sottoposti a terapia farmacologica. I dati in letteratura a questo proposito sono scarsi. Tuttavia, un recente studio mette in evidenza una percentuale significativa di soggetti con lesioni epatiche severe fra la popolazione generale dei portatori asintomatici con funzionalità epatica nella norma o lievemente alterata. Da qui lo studio ICEBERG che ha insito nel suo nome la finalità di portare allo scoperto la parte sommersa dell’epatite B in Italia: mediante la valutazione della prevalenza e dell’incidenza di epatopatia a 1, 2, 3, 4 e 5 anni valutata attraverso l’esame elastografico nei soggetti portatori asintomatici di HBsAg non sottoposti a terapia farmacologia sarà possibile stimare in maniera più corretta i pazienti che oggi sono erroneamente definiti asintomatici e valutare quanti hanno una malattia epatica evolvente che necessita di una terapia ed in quanti la malattia si sviluppa nell’arco del follow-up dello studio.