Si chiama raltegravir il primo farmaco di una nuova classe, quella degli inibitori dell’integrasi, che promette di combattere l’AIDS, da oggi in commercio anche in Italia. Una molecola tutta italiana messa a punto a Pomezia dai ricercatori dell’Istituto Ricerche di Biologia Molecolare (IRBM) “Pietro Angeletti”, Così come Italiani sono i ricercatori e il primo paziente arruolato. Raltegravir inibisce l’enzima chiave per la replicazione dell’HIV, abbassa rapidamente la carica virale portandola al di sotto delle 50 copie/ml così come indicato dalle Linee Guida, alza notevolmente la conta dei linfociti e non presenta gli effetti collaterali normalmente correlati alla somministrazione di terapie antiretrovirali.

“Gli investimenti in ricerca e sviluppo (R&S) della Merck & Co. sono tre volte superiori a quelli dell’insieme delle aziende farmaceutiche operanti in Italia”, sottolinea Josè Luis Romàn, Presidente ed Amministratore Delegato del gruppo MSD in Italia. Per oltre 20 anni, la Merck & Co. si è impegnata su più fronti nella lotta contro l'infezione da HIV. L’azienda ha investito fondi ed energie in ricerca clinica ma anche in programmi di collaborazione con i governi di vari paesi al fine di supportare le infrastrutture sanitarie, favorire l'accesso alle cure, realizzare progetti di prevenzione e di educazione, nonché promuovere accordi socio-economici in ciascun paese. Solo negli ultimi dieci anni abbiamo investito nel Paese più di 300 milioni di euro in programmi di Ricerca & Sviluppo e contiamo di investirne altri 200 milioni di euro nei prossimi cinque anni. Inoltre – conclude – attraverso il centro di ricerca IRBM, abbiamo concretamente contribuito a frenare la ‘fuga dei cervelli’, riportando in Italia molti ricercatori”.

Il nuovo farmaco, per la prima volta, blocca l’integrasi che, insieme alla trascrittasi inversa e alla proteasi, è uno dei tre enzimi necessari alla riproduzione e alla propagazione del virus all'interno delle cellule umane. “Siamo particolarmente orgogliosi dei risultati che abbiamo conseguito grazie all’impegno del nostro IRBM di Pomezia, dove Merck Sharp & Dohme ha deciso di localizzare uno dei centri di ricerca di punta per lo sviluppo di nuovi farmaci”, dichiara Gennaro Ciliberto, direttore scientifico dell’IRBM di Pomezia.

“L’IRBM conta più di 200 ricercatori, prevalentemente italiani, molti dei quali con esperienze di studio e professionali all’estero, di età media compresa fra i 30 e i 35 anni e con una maggioranza del 52% di donne. La nostra ricerca era incentrata sullo studio di un importante enzima bersaglio per l'epatite C che presenta caratteristiche del tutto simili a quelle di un bersaglio enzimatico dell'HIV: l'integrasi, appunto. Anche i laboratori americani lo stavano studiando e, quindi, abbiamo cominciato a collaborare come se fossimo un unico laboratorio. Abbiamo così portato avanti studi su più molecole, selezionando poi la “candidata migliore”. Ma non è finita perché, con ulteriore soddisfazione, quello che oggi è diventato un farmaco è il prodotto di una molecola generata all’origine proprio nel nostro IRBM”.

Il primo paziente arruolato per la sperimentazione di fase III della molecola è un Italiano. “Le Agenzie Regolatorie e i Comitati etici ci hanno consentito di arruolare il primo caso al mondo, afferma Adriano Lazzarin, Primario della Divisione di Malattie Infettive IRCCS del San Raffaele di Milano. Abbiamo così somministrato la nuova molecola in combinazione a un backbone terapeutico ottimizzato (OBT) (cioè associata a uno o due farmaci antiretrovirali), sia a pazienti con un’infezione da HIV mai sottoposti a una terapia antiretrovirale che a quelli pretrattati. I risultati hanno evidenziato che raltegravir, rispetto ai pazienti del gruppo placebo, associato ad altri farmaci contro l’HIV, possiede un’attività antivirale di gran lunga più potente rispetto alle terapie combinate sinora somministrate. E cioè che la percentuale dei pazienti con una virulemia negativa, al di sotto delle 50 copie, quindi con una quantità di virus praticamente assente nel sangue, era praticamente doppia (circa il 66%) rispetto a quella riportata dal gruppo placebo (33%)”.

I farmaci, inoltre, per essere efficaci, devono essere metabolizzati. “Uno dei meccanismi per garantire questo risultato è la loro ossidazione, demolizione ed eliminazione”, aggiunge Ciliberto. "Risultato che si ottiene tramite un sistema chiamato boost, che comporta la contemporanea somministrazione del farmaco antiaids insieme ad un altro farmaco, il ritonavir, per assicurare il mantenimento di alti livelli plasmatici del medicinale nell’organismo. Ma tutto ciò, se da una parte comporta maggiore efficacia della terapia, dall’altra provoca seri effetti collaterali. Raltegravir, invece, non necessita del sistema boost perché è metabolizzato con un altro meccanismo di detossificazione, meglio tollerato dall’organismo”. “Un farmaco sicuramente vincente - aggiunge Rosaria Iardino, Presidente Network Italiano Persone Sieropositive (NPS) - ma è fondamentale l’aderenza al trattamento da parte del paziente. Il paziente, infatti, non deve mai dimenticare di assumere il farmaco. Anzi l’aderenza dovrebbe essere di circa superiore al 95% per sfruttare tutte le potenzialità della nuova molecola e non rischiare di sviluppare resistenza”.

HIV e AIDS hanno ucciso più di 25 milioni di persone in tutto il mondo e a tutt’oggi sono circa 35 milioni quelle che convivono con il virus. Solo nel 2007 sono stati circa 2 milioni e mezzo i casi di nuove infezioni. “E’ di gran lunga cambiato il target del paziente che scopre di avere l’AIDS. Non è più un tossicodipendente o un omosessuale, ma sempre più spesso una persona di 40 anni, eterosessuale, che arriva tardi alla diagnosi perché ritiene di non aver avuto rapporti a rischio”, commenta Stefano Vella, direttore del Dipartimento del farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS). “E questo costituisce un problema terapeutico perché spesso la malattia è in uno stadio così avanzato da essere difficilmente curabile. Oggi, grazie a nuovi farmaci come quello che viene presentato oggi, siamo in grado di ‘recuperare’ anche questo tipo di pazienti”.
 

Intervista a Gennaro Ciliberto
Direttore scientifico dell'Istituto Ricerche di Biologia Molecolare (IRBM) “P. Angeletti” di Pomezia

Come nasce raltegravir?
L’attività dell’IRBM è da sempre incentrata sulla ricerca dei virus patogeni, soprattutto sulle malattie virali croniche. Qui a Pomezia da molto tempo stavamo lavorando sul virus dell’epatite C, in particolare sull’enzima polimerasi. In contemporanea, i ricercatori della casa madre americana Merck & Co. avevano dimostrato che alcune piccole molecole, i dichetoacidi, erano in grado di inibire l’attività di uno dei tre enzimi esenziali alla replicazione del virus dell’HIV, l’integrasi. A questo punto ci siamo accorti che il meccanismo d’azione dell’enzima integrasi dell’HIV aveva delle somiglianze notevoli con il meccanismo d’azione dell’enzima polimerasi dell’epatite C, anch’esso inibito dai dichetoacidi. Noi stavamo lavorando su quest’ultimo enzima e i risultati suggerivano che ci trovavamo quindi di fronte a due enzimi che, pur catalizzando due reazioni diverse, venivano inibiti dalla stessa classe di molecole.

Che rapporto si è instaurato tra ricercatori americani e italiani?
Tra i nostri laboratori e quelli americani c’è sempre stata comunicazione e dialogo e così abbiamo iniziato a occuparci insieme dello studio di questi due virus. Così le nostre Sezioni di Chimica e Farmacologia dell’IRBM hanno intrapreso un programma di collaborazione con le Sezioni di Chimica e Biologia dell'Istituto di ricerca in Pennsylvania della Merck & Co.. Di fatto, abbiamo lavorato come se fossimo un ‘open laboratory’, cioè un unico gruppo di lavoro e un unico laboratorio, soprattutto grazie a continue videoconferenze, all’utilizzo di strumentazioni web e frequenti viaggi per riunioni di gruppo.

Poi cosa è successo?
Dal punto di vista dello sviluppo degli inibitori chimici si sono verificati degli sforzi in parallelo sia in America che in Italia. Per aumentare le chances di successo abbiamo portato avanti sul doppio fronte studi su più molecole. A un certo punto il progetto di Pomezia è andato più avanti di quello in America. Sono così stati identificati molti preclinical candidates, cioè molecole diverse tra loro che potevano essere portate in sviluppo clinico.
Tuttavia tra i molti candidati l'unico che ha mostrato il profilo desiderato per il farmaco che desideravamo, è stato proprio MK-0518, generato presso i nostri laboratori. Dopo alcuni anni di sviluppo clinico, l'MK-0518 è diventato raltegravir ed ora Isentress. Con grande soddisfazione di tutti noi, perché la molecola portata avanti fino alla fine nasceva proprio dalla ricerca fatta nell’IRBM di Pomezia.

Qual è la storia dell’IRBM di Pomezia?
L’IRBM nasce nel 1987 come joint venture tra la MercK Sharp & Dohme e la Sigma Italia SPA. I laboratori sono stati aperti ufficialmente nel 1990. Nel luglio del 2000 l’IRBM è stato acquistato ufficialmente dalla casa madre americana della Merck & Co. Attualmente sono circa 200 le persone che, tra ricercatori e funzioni di supporto, lavorano nella struttura. L’IRBM è uno dei sette principali istituti della ricerca di base della Merck & Co americana, rientrando così nella divisione della Merck Research Laboratories (MRL) e uno dei centri di punta per lo sviluppo di nuovi farmaci. Lo testimoniano i 180 milioni di euro investiti negli ultimi cinque anni e i 200 previsti per il periodo 2008-2012. Ci occupiamo prevalentemente dei virus che infettano cronicamente, come epatite C e HIV. Ma anche di oncologia, in particolare dello sviluppo di nuove terapie mirate non chemioterapiche (cosiddette ‘nuove terapie a bersaglio specifico’).


Intervista a Rosaria Iardino

Presidente Network Italiano Persone Sieropositive (NPS)

Che prospettive apre questo nuovo farmaco per la qualità della vita dei pazienti?
Questa molecola è potente ed efficace, è sicuramente un farmaco vincente, ma è fondamentale l’aderenza al trattamento da parte del paziente. Questo vuol dire che, come accade per l’ipertensione, il paziente non deve mai dimenticare di assumere il farmaco. Anzi l’aderenza deve essere superiore al 95%, altrimenti si corre il pericolo di vanificare tutte le enormi potenzialità di questo nuovo farmaco. In altri termini, il paziente che non abbia buona volontà e aderisca al trattamento in maniera saltuaria, rischia di sviluppare una rapida resistenza. Questo vuol dire anche che il paziente non deve superare mai la soglia del 5% di non adesione, allo scopo di mantenere una certa soglia di farmaco all’interno del plasma. L’assunzione del farmaco dovrebbe avvenire come bere il caffè al mattino. Per questo sarebbe auspicabile che anche l’azienda fornisse un supporto al paziente allo scopo di non fargli sospendere o interrompere la terapia.

Cosa hanno dimostrato gli studi?
Gli studi dimostrano che questo farmaco ha indubbiamente l’enorme pregio di annullare praticamente tutti gli effetti collaterali normalmente ricollegati alla somministrazione delle terapie antiretrovirali. Questo perché, per essere efficace, non deve essere somministrato insieme a un altro farmaco per essere metabolizzato. In sostanza non è un farmaco ‘boosterizzato’, non necessita quindi della contemporanea somministrazione del ritonavir per aumentare l’efficacia della terapia.

Com’è cambiata la qualità del paziente?
Il vissuto psicologico del paziente è oramai sorprendente. La messa a punto di nuovi farmaci ci ha creato un’aspettativa di vita di oltre 30 anni. Quindi si può dire che oramai questi pazienti possono condurre una vita normale in tutto e per tutto. Stanno molto bene. Ma c’è un gap importante tra quantità e qualità della vita. Perché vivere con l’HIV è comunque diverso: fosse già solo per l’obbligo dell’assunzione quotidiana dei farmaci. Il farmaco è comunque un veleno: quando entra in corpo se va a fare bene da una parte, sicuramente va a lederne un’altra, come fegato, pancreas, rene. Senza dimenticare le discriminazioni sui luoghi di lavoro che, sebbene incostituzionali, continuano ad esistere in alcune realtà. Assistiamo ancora a casi in cui il datore di lavoro chiede l’effettuazione dell’esame dell’HIV come condizione necessaria per l’assunzione.

Perché è cambiato l’identikit del paziente?
L’identikit del paziente di oggi è la conseguenza di una cattiva politica attuata dieci anni fa. In passato si è descritto l’Aids come una malattia che poteva colpire solo gli omosessuali, i tossicodipendenti e le prostitute. I primi che hanno imparato a non avere più comportamenti a rischio. Tuttavia si assiste a un ‘rebound’ di infezione molto triste, soprattutto tra quelli con un’età più adulta perché si sono ‘annoiati’ di rapporti sessuali sempre e comunque protetti. Nei giovani omosessuali, invece, è di nuovo in aumento la diffusione perché anche loro sono vittime di questa ultima convinzione che l’Aids non costituisca più un problema, che sia un’epidemia quasi debellata e comunque oramai curabile.

Come si trasmette l’HIV, come è possibile fare prevenzione, quali sono le prospettive future?
Le risposte le conosciamo tutti: per via sessuale, trasfusionale ed ematica. E il modo migliore per fare prevenzione rimane l’uso del profilattico. Una volta contagiati, le nostre aspettative sono tutte riposte nella messa a punto di vaccini e farmaci innovativi. Come la molecola messa a punto dai laboratori dell’IRBM: è un farmaco che farà benissimo ai pazienti, però a questo punto la palla non è né del medico né dell’azienda stessa che, da questo punto di vista, ha già segnato il grande gol di mettere a punto un farmaco tanto efficace.


Intervista a Stefano Vella
Direttore del Dipartimento del Farmaco dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS)

Qual è allo stato attuale la diffusione dell’AIDS nel mondo?
I casi di AIDS sono sicuramente drasticamente calati. Secondo i dati diffusi dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), le persone viventi con infezione da HIV sarebbero nel mondo 33.3 milioni, di cui 2.5 milioni bambini. La maggior parte dei sieropositivi, circa 22.5 milioni, vive nell'Africa sub-Sahariana, mentre la seconda area più colpita, con circa 4 milioni di persone infette, è il Sud-Est Asiatico. In Europa occidentale e centrale vivono circa 760.000 sieropositivi e 1.6 milioni in Europa.

E nel nostro Paese?
In Italia, come negli altri Paesi industrializzati, frena l'incidenza di malattia conclamata e diminuisce la mortalità. Dall'inizio dell'epidemia ad oggi si sono verificati circa 58.400 casi, di cui 35.300 sono deceduti. Ma la curva epidemica dei casi di AIDS tende a rallentare: mentre nell'anno del picco, il 1995, si sono verificati oltre 5.600 casi di malattia conclamata, per l'anno in corso ne stimiamo circa 1.200. Ciò è dovuto soprattutto all'effetto delle terapie antiretrovirali combinate. L'allungamento della vita determina però un aumento della prevalenza di persone che vivono con una diagnosi di AIDS: ad oggi ne stimiamo oltre 23.000. Inoltre si stima che i sieropositivi in Italia siano intorno ai 100.000-130.000 e la maggioranza di loro non sa di esserlo.

Possiamo tracciare una sorta di identikit del nuovo paziente?
Le caratteristiche delle persone infette o con AIDS sono cambiate rispetto all’inizio dell’epidemia: sono sempre meno i tossicodipendenti mentre aumentano le persone che prendono l'infezione per via sessuale. E il fenomeno riguarda adesso più gli eterosessuali che gli omosessuali. Aumenta anche l'età delle persone colpite che, per i casi di AIDS, ormai supera i 40 anni in media. Ciò è dovuto per lo più al fatto che sempre più persone (oltre il 50%) scoprono di essere sieropositive a ridosso della diagnosi di malattia conclamata.

Perché è cambiato questo profilo?
E’ il chiaro segnale di una bassa percezione del rischio, soprattutto fra chi si infetta per via sessuale. Numerosi nuovi casi riguardano persone che si presentano alla prima visita specialistica già con l’AIDS, sono cioè pazienti molto avanzati che non hanno neanche l’idea di come possano essersi infettati. In passato l’AIDS veniva vista come una malattia propria solo di alcune ‘categorie a rischio’, in particolare gli omosessuali e i tossicodipendenti. Questi gruppi, maggiormente ‘allertati’, sono stati i primi che in caso di un rapporto a rischio hanno acquisito la consapevolezza del rischio di contagio. Perciò hanno effettuato il test tempestivamente, scoperto precocemente un’eventuale infezione e iniziato a curarsi da subito. Sono stati anche i primi a evitare il più possibile comportamenti a rischio.

Perché il contagio è aumentato tra gli eterosessuali e con che conseguenze?
Accade che tutte quelle perone non rientranti nelle categorie a rischio si sentono immuni dal pericolo di contrarre il virus. Sono per la maggior parte persone adulte ed eterosessuali che hanno rapporti non protetti nella convinzione che non rappresenti un comportamento a rischio. Spesso per molti anni non si pongono nemmeno lo scrupolo di effettuare il test e arrivano alla diagnosi molto tardi. Questo nuovo target di pazienti rappresenta un vero e proprio problema terapeutico. Una diagnosi non precoce è spesso correlata a una carica virale oramai molto elevata su cui, con a disposizione solo i farmaci tradizionali, potremmo fare veramente poco. Oggi, invece, grazie alle terapie combinate e a nuovi farmaci, riusciamo a ‘recuperare’ pazienti molto ‘avanzati’, che vengono “ripresi” e riportati a una vita ‘normale’, come tornare a giocare a tennis quando si potrebbe essere sull’orlo del decesso.

Come agiscono questi nuovi farmaci e come devono essere utilizzati?
Il virus diventa resistente solitamente a tutto, fenomeno che può verificarsi anche per i nuovi farmaci. Quello che oggi fa la differenza nel successo delle cure, non è solo la messa a punto di molecole particolarmente efficaci e innovative come raltegravir, ma soprattutto l’uso che viene fatto. La situazione clinica è cambiata proprio perché abbiamo finalmente imparato a usarli. Per esempio, in passato, quando usciva un nuovo farmaco veniva semplicemente aggiunto alla terapia preesistente, finendo per somministrare una ‘monoterapia’. Si dava cioè un solo farmaco buono innovativo insieme a tutti i ‘vecchi’ verso i quali, spesso, il paziente aveva già sviluppato un’elevata resistenza. Così lo sviluppo della resistenza anche verso il nuovo farmaco avveniva in un attimo. Oggi è mutato il paradigma della terapia, soprattutto della cosiddetta ‘terapia di salvataggio’ (quella che viene applicata ai pazienti in uno stadio molto avanzato), in quanto si usano più farmaci nuovi insieme. Il segreto sta quindi nel costruire una nuova terapia con diversi nuovi farmaci tutti insieme, in modo da riazzerare la replicazione virale anche in soggetti molto avanzati.

Che dimensioni ha il fenomeno AIDS tra donne e bambini?
Tra i bambini si è registrato un drastico calo di casi, realizzato grazie alla somministrazione dei farmaci nelle donne in gravidanza, che impedisce la trasmissione del virus dalla madre al bambino. E’ invece aumentato il numero delle donne infettate, che ha pian piano raggiunto quello degli uomini. Perché l’AIDS risponde a una sola verità: è una malattia a trasmissione sessuale. Colpisce indifferentemente maschi e femmine ma è più facile per una donna contagiarsi da un uomo infetto che viceversa. Semplicemente per un fattore biologico: il contatto dell’uomo con le secrezioni genitali femminili è più breve, mentre il liquido seminale, in caso di un rapporto non protetto, rimane nella vagina per diverse ore.

Quali sono le zone del mondo attualmente più colpite dall’AIDS?
Indubbiamente il Sud del Mondo, soprattutto l’Africa e l’Est europeo. In Africa il fenomeno colpisce in particolare le donne, dove i rapporti non protetti sono diffusissimi. Nell’Est europeo invece c’è molta tossicodipendenza e sta scoppiando oggi quella stessa epidemia che anni fa si registrò nei nostri paesi. E poi anche India e Cina. E’ un’epidemia globale: in queste zone le Istituzioni italiane stanno cercando di portare tutti quei farmaci che qui hanno cambiato la storia della malattia. In particolare è in corso un Progetto Italiano di Ricerca sull'AIDS coordinato dall'ISS che ha permesso al nostro Paese di essere protagonista della storia della terapia dell'AIDS. L'Italia è inoltre uno dei più grandi donatori del Global Fund. Nonostante questo, l’interesse generale verso la lotta all’Aids sta un pochino scemando: è come se si avesse l’errata sensazione che l’epidemia stia estinguendosi. La storia invece non è per niente finita: abbiamo sempre bisogno di continuare a fare ricerca e sviluppare farmaci innovativi, come quello che presentiamo oggi.


Intervista a Adriano Lazzarin
Primario della Divisione di Malattie Infettive IRCCS San Raffaele di Milano

Qual è il meccanismo d’azione di raltegravir?
E’ un inibitore di un enzima, l’integrasi, che impedisce per l’appunto al virus HIV di integrarsi nel patrimonio genetico della cellula ospite, un passaggio indispensabile perché possa poi replicarsi e infettare le altre cellule. E’ il primo farmaco che è stato reso disponibile nella pratica clinica per interferire nell’attività di questo enzima, quindi entra nella pratica clinica come primo rappresentante di questa nuova classe di farmaci. E come tutti i farmaci anti-retrovirali è di uso ospedaliero e viene dispensato con procedure che consentono la distribuzione del farmaco solo negli ospedali e nei Centri accreditati.

E’ vero che siete stati i primi sperimentatori della molecola?
L’identificazione della molecola destinata allo sviluppo clinico è stata sviluppata in un Centro di Ricerca italiano. Lo studio per la registrazione del farmaco, grazie alla professionalità dei Comitati Etici e alla loro rapidità, ci ha consentito di trattare con raltegravir il primo caso italiano. Segno di come anche in Italia si possa essere competitivi e primeggiare nel campo della ricerca biomedica.

Che effetti ha mostrato la sperimentazione del farmaco?
Sicuramente il farmaco ha dato prova di elevata efficacia. La terapia antiretrovirale va sempre somministrata in combinazione, e questo perché gli antiretrovirali non devono essere messi in competizione ma devono allearsi tra di loro. Il vantaggio di raltegravir è certamente la dimostrata efficacia e la percentuale di successi virologici che sono stati ottenuti, soprattutto se impiegato insieme ad altri farmaci attivi.
Per farmaci attivi intendiamo quelli che agiscono su altri target cellulari, diversi da quello dell’integrasi e che quindi interferiscono con altri meccanismi di replicazione virale. Questo vuol dire che abbiamo somministrato raltegravir almeno con uno o meglio ancora due farmaci attivi. Le prove di successo sono state particolarmente evidenti in quei soggetti che hanno un virus multi-resistente, cioè che avevano sviluppato resistenza al virus, sensibile in alcune tipologie fino all’80% dei casi.

Ci può indicare qualche dato sull’efficacia di raltregavir?
Due studi di BENCHMRK (PN018 e PN019), di cui uno europeo e uno americano, hanno mostrato l’efficacia e la sicurezza di raltegravir in combinazione con un background ottimale (OBT). Nel primo caso la percentuale dei pazienti con una virulemia negativa, cioè al di sotto delle 50 copie/ml, dopo 48 settimane di terapia, era del 31% nel gruppo placebo mentre nel gruppo trattato con raltegravir del 65%. Nello studio PN019, sempre dopo lo stesso periodo di trattamento, era del 34% nei pazienti del gruppo placebo e del 60% in quelli trattati con la nuova molecola. Quella delle 50 copie/ml è la soglia fissata dalle Linee Guida dell’OMS, al di sotto della quale la carica dei virus nel sangue è indeterminabile e quindi praticamente assente, che equivale a un buono stato di salute del paziente. La somministrazione di raltegravir raddoppia quindi le probabilità di successo per la cura dell’HIV rispetto a tutte le terapie sinora somministrate.


Inibitori dell'integrasi
Gli inibitori dell’integrasi rappresentano una nuova classe di farmaci per il trattamento dell’infezione da HIV / AIDS; essi inibiscono l’inserzione del DNA di HIV nel DNA umano.(1)

Un inibitore dell’integrasi è un farmaco promettente in quanto può essere utilizzato in combinazione con farmaci attualmente in commercio che hanno come bersaglio differenti fasi del ciclo replicativo di HIV.(2)

Il primo lavoro di ricerca sull’integrasi è stato pubblicato nel 1994 sulla rivista Science dai ricercatori dell’Istituto Nazionale per il Diabete e le Patologie Digestive e Renali (NIDDK), presso i National Institutes of Health (NIH).(3) Nel 1995, il NIH ha sponsorizzato la prima conferenza sull’enzima integrasi di HIV, che ha raccolto scienziati da tutto il mondo per esporre tutti gli aspetti della ricerca.(4)

L’integrasi è uno dei tre enzimi di HIV – trascrittasi inversa, proteasi e integrasi – necessari al virus per replicarsi.(4) I tre enzimi di HIV lavorano a diverse fasi del ciclo replicativo del virus. Dopo l’attacco e la fusione di HIV alla cellula, il virus utilizza l’enzima trascrittasi inversa per tradurre le istruzioni codificate nel filamento di RNA virale a singola elica in un DNA virale a doppia elica, che la cellula può leggere per dare origine alla produzione di nuovi virioni.(5-7)

Il DNA di HIV viene trasportato all’interno del nucleo della cellula dove è inserito o integrato nel DNA della cellula ospite grazie all’enzima integrasi.(2) Solo dopo l’integrazione del DNA di HIV da parte dell’integrasi e dopo l’attivazione della cellula, il DNA di HIV può essere utilizzato dall’apparato cellulare per la produzione dei mattoni necessari per assemblare un nuovo virione di HIV.

Il terzo enzima di HIV, proteasi, agisce come una forbice che processa questi mattoni in modo che essi possano assemblarsi in maniera appropriata e formare nuovi virus che diffondono l’infezione ad altre cellule.(8)


Inibire l’integrasi nella sua funzione essenziale limita la capacità di HIV di replicare e infettare nuove cellule.(1,2)
I farmaci che inibiscono la funzionalità della proteasi e della trascrittasi inversa di HIV includono inibitori nucleosidici (e nucleotidici) della trascrittasi inversa (NRTI), inibitori non – nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) e inibitori della proteasi (PI).(9)

ISENTRESS® (raltegravir) di Merck, Sharp and Dohme (MSD) è il primo farmaco approvato che, nel ciclo cellulare del virus HIV – 1, colpisce l’enzima integrasi.(1)

Altri farmaci disponibili includono un inibitore della fusione e un antagonista del CCR5 (inibitore dell’entrata), che impediscono ad HIV di entrare nei linfociti T CD4+ sani. (9-11)

Nuovo meccanismo d’azione contro la resistenza
Grazie al suo nuovo meccanismo d’azione, un inibitore dell’integrasi è attivo contro gli isolati di HIV resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi.(2)
Molti studi internazionali sottolineano l’insorgenza di resistenze nei confronti delle attuali terapie antiretrovirali, specialmente nei pazienti pretrattati, ipotizzando che la resistenza ad almeno una classe di farmaci antiretrovirali possa arrivare fino al 76 % dei casi.(12,13)
L’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha definito le resistenze una preoccupazione emergente nell’ambito della salute pubblica e ha promosso, insieme alla Società Internazionale dell’ AIDS (IAS), lo sviluppo di una rete di sorveglianza globale sulle resistenze ai farmaci contro l’ HIV per registrare i quadri di resistenza nei paesi in via di sviluppo e nei paesi sviluppati.(14)

Raltegravir
MSD ha sviluppato raltegravir, l’unico farmaco approvato che inibisce l’enzima integrasi. Raltegravir è stato studiato in combinazione a un backbone terapeutico ottimizzato (OBT) in pazienti con infezione da HIV sia naïve alla terapia che pretrattati.

I risultati derivati da molti studi dimostrano che raltegravir, rispetto al placebo, entrambi associati ad altri farmaci contro l’HIV, possiede una maggiore attività antivirale a fronte di una tollerabilità simile.(1,15-18)

Nel 2007, raltegravir ha ricevuto regolare approvazione negli Stati Uniti, Messico, Canada e Unione Europea per l’utilizzo in combinazione ad altri farmaci antiretrovirali nel trattamento dell’infezione da HIV – 1 in pazienti adulti già trattati con evidenza di replicazione del virus HIV-1 nonostante la terapia antiretrovirale in corso. Inoltre, nel gennaio 2008, raltegravir ha ricevuto regolare approvazione in Perù, Australia e Brasile. Infine, MSD sta avviando le procedure per la registrazione del prodotto in molti paesi del mondo.


Bibliografia:
1. National electronic Library of Medicines. Phase III data on investigational integrase inhibitor raltegravir (Raltegravir) for treatment experienced HIV patients. Available at: www.nelm.nhs.uk/Record%20Viewing/vR.aspx?id=577785. Accessed on June 21, 2007.
2. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. April 14, 2007. Lancet. 369:1,261-1,269.
3. Dyda F, Hickman AB, Jenkins TM, et al. Crystal structure of the catalytic domain of HIV-1 integrase: similarity to other polynucleotidyl transferases. Science. December 1994. 266(5193):1981-1986.
4. TheBody.com. Bottom of the Ninth: With Two Down And Integrase On Deck, AIDS Research Team Hopes For a Hit--Or Will It Be 'Three Up, Three Down?' Available at www.thebody.com/content/art1505.html. Accessed April 30, 2007.
5. Ben-Artzi H, Zeelon E, Gorecki M et al. Double-stranded RNA-dependent RNase activity associated with human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:927–931.
6. Tarrago-Litvak L, et al. The reverse transcriptase of HIV-1: from enzymology to therapeutic intervention. The FASEB Journal. 1994;8:497-503
7. Pieribone D. The Body. The HIV Lifecycle. Winter 1998/1999. Available at: www.thebody.com/content/art14125.html. Accessed May 11, 2007.
8. Aidsmeds.com. Protease Inhibitors. Available at: www.aidsmeds.com/archive/PIs_1068.shtml. Accessed May 11, 2007.
9. AVERT.org. Approved Antiretroviral Drugs. Available at: www.avert.org/drugs-table.htm. Accesses July 6, 2007.
10. Briz, Veronica et al. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006 57(4):619-627.
11. Greenberg, Michael et al. Resistance to enfuvirtide, the first HIV fusion inhibitor. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2004 54(2):333-340.
12. Richman D, Morton S, Wrin T, et al. The prevalence of antiretroviral drug resistance in the United States. AIDS. 2004;18:1393-1401.
13. Scott P, Arnold E, Evans B, et al. Surveillance of HIV antiretroviral drug resistance in treated individuals in England: 1998-2000. J Antimicrob Chemother. 2004;53:469-473.
14. World Health Organization. The Global HIV Drug Resistance Surveillance Network. Available at: www.who.int/drugresistance/hivaids/network/en/index.html. Accessed on July 5, 2007.
15. Cooper DA, Gatell J, Rockstroh, J, et al. Results of BENCHMRK-1, a Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-class Resistant Virus. Presented at the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), February 27, 2007.
16. Steigbigel R, Kumar P, Eron J. Results of BENCHMRK-2, a Phase III Study Evaluating the Efficacy and Safety of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-class Resistant Virus. Presented at the 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), February 27, 2007.
17. Markowitz M, Nguyen B-Y, Gotuzzo E. Potent Antiretroviral Effect of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, as Part of A Combination ART in Treatment-Naive HIV-1 Infected Patients. Presented at the International AIDS Conference (IAC), 2006. Abstract #THLB0214.
18. Grinsztejn B, Nuguyen B-Y, Katlama C, et al. Potent Antiretroviral Effect of MK-0518, a Novel HIV-1 Integrase Inhibitor, in Patients with Triple-class Resistant Virus. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2006. September 2006. Abstract # H-1670b.