Per
la prima volta al mondo è stato eseguito con successo un intervento di
terapia genica sull’uomo per curare una grave forma di cecità
ereditaria, l’amaurosi congenita di Leber: Si è trattato di un
complesso lavoro di equipe internazionale che oltreoceano ha fatto capo
al Children Hospital di Philadelphia e, nel capoluogo partenopeo,
all’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) e al
Dipartimento di Oftalmologia della Seconda Università degli Studi di
Napoli. L’intervento è stato eseguito con l’iniezione nello spazio
sottoretinico dell’occhio di un vettore virale, contenente la versione
sana del gene alterato. Il gene corretto si è inserito stabilmente nella
retina e ha prodotto la proteina mancante negli individui malati.
I risultati, pubblicati sul New England Journal of Medicine, aprono
prospettive incoraggianti: in tutti i pazienti sottoposti a questa prima
fase dello studio, infatti, non si sono riscontrati effetti tossici e,
ad alcuni mesi di distanza, si sono già potuti osservare miglioramenti
significativi della funzionalità visiva. Per esempio, nei pazienti sono
migliorate la percezione del campo visivo, la risposta della retina alla
luce e la capacità di eseguire alcuni test di mobilità.
A partecipare a questo primo trial clinico sono stati due gemelli di 26
anni di Agrigento e una ragazza di 19 anni di Pavia. La parte italiana
dello studio, finanziata da Telethon, è stata coordinata da Alberto
Auricchio, ricercatore del Tigem e professore associato
dell’Università “Federico II” di Napoli. Per il Tigem hanno partecipato
anche Enrico Maria Surace e Sandro Banfi, che ha eseguito
lo screening genetico delle persone idonee all’intervento. Sul versante
clinico, il reclutamento e il follow-up dei pazienti sono stati
coordinati da Francesca Simonelli del Dipartimento di
Oftalmologia della Seconda Università degli Studi di Napoli. La sintesi
del vettore virale e l’intervento chirurgico sono avvenuti al Children’s
Hospital di Philadelphia, sotto la supervisione di Jean Bennett.
I risultati di questo importante lavoro sono stati presentati oggi a
Roma da Auricchio e Simonelli, con la partecipazione di Susanna
Agnelli, presidente di Telethon, e di Andrea Ballabio,
direttore del Tigem. Un annuncio che avviene a soli quattro giorni di
distanza da quello di un’altra importante scoperta, da parte dello
stesso gruppo di ricerca: la possibilità di inserire geni di dimensioni
decisamente maggiori rispetto a prima all’interno di particolari vettori
per la terapia genica. Questo avanzamento tecnologico, descritto sul
Journal of Clinical Investigation, mostra come la terapia genica possa
essere sfruttata d’ora in avanti anche per la cura di malattie dovute
all’alterazione di geni grossi, come per esempio la malattia di
Stargardt, la distrofia muscolare di Duchenne, l’emofilia di tipo A e la
fibrosi cistica.
L’amaurosi congenita di Leber è una grave malattia genetica che colpisce
la retina e provoca cecità o grave danneggiamento della vista già nei
primi mesi di vita. Al momento non esistono cure: la terapia genica può
quindi rappresentare la strategia vincente per contrastare o curare
questa patologia congenita. I prossimi passi consisteranno nel testare
la mancanza di tossicità anche a dosaggi più alti e su un numero
maggiore di pazienti, valutando nel tempo gli effetti a lungo termine.
L’istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem)
L’Istituto Telethon di
Genetica e Medicina (Tigem), diretto da Andrea Ballabio, è nato a Milano
nel 1994 per creare un istituto di ricerca genetica d'eccellenza. Nel
2000 è stato trasferito a Napoli: occupa un intero edificio all’interno
dell’Area della Ricerca Napoli 1 del Cnr, per un totale di circa 2.000
metri quadri.
Grazie al sostegno della Regione, il Tigem ha potuto sviluppare,
importanti sinergie scientifiche con realtà come l’Istituto di Genetica
e Biofisica del Cnr, vari istituti dell’Università “Federico II” e della
Seconda Università di Napoli e l’Azienda Ospedaliera “Vincenzo
Cardarelli”.
Nell’Istituto lavorano circa 170 persone tra ricercatori, borsisti,
studenti, ospiti, personale tecnico e amministrativo. Attualmente il
Tigem ospita 13 gruppi di ricerca indipendenti, impegnati in 5 filoni di
studio: disturbi dello sviluppo, malattie oculari ereditarie, errori
congeniti del metabolismo, genomica funzionale e biologia sistematica.
L’Istituto è anche attivamente impegnato nell’alta formazione ospitando
dottorandi afferenti ai Corsi di Genetica Medica della Seconda
Università e di Genetica della Facoltà di Scienze Biologiche
dell’Università di Napoli, oltre che a due corsi di dottorato
internazionali (Scuola Europea di Medicina Molecolare e Dottorato in
Genetica Umana in convenzione con la British Open University).
Ogni anno la gestione dell’istituto costa circa 7 milioni e 500 mila
euro. Il finanziamento viene rinnovato ogni tre anni, dopo un rigoroso
processo di revisione: ogni singolo ricercatore dell’Istituto presenta i
suoi progetti e viene giudicato secondo i criteri del peer-review;
inoltre, un comitato di esperti appartenenti alla commissione
medico-scientifica visita di persona i laboratori e va a vedere da
vicino il lavoro dei vari gruppi. Solo i progetti giudicati
positivamente vengono finanziati.
Tra le scoperte più recenti:
• Settembre 2007: individuato un gene-architetto del cervello, che
regola la suddivisione in aree della corteccia cerebrale. Il processo
potrebbe fornire la base neurologica per lo sviluppo di attitudini e
comportamenti individuali.
• Febbraio 2007: nuova terapia alle porte per la malattia di Pompe; un
farmaco già in commercio “cura” le cellule di alcuni pazienti.
• Febbraio 2006: la terapia genica blocca la paraplegia spastica in un
modello animale e si dimostrazione una via praticabile verso la cura dei
pazienti che soffrono di questa malattia.
• Dicembre 2005: nel modello animale, la terapia genica ripara alcuni
dei danni provocati dall’albinismo oculare.
• Dicembre 2002: pubblicato l'atlante del cromosoma 21, che “fotografa”
l’attività di tutti i suoi geni e facilita la comprensione dei
meccanismi alla base della sindrome di Down e di altre malattie
genetiche.
La terapia genica: qualche informazione
Che cos’è
La terapia genica è una procedura che consente di trasferire materiale
genetico nell’organismo di un paziente. Nel caso delle malattie
genetiche, in cui un gene è difettoso o assente, si trasferisce la
versione funzionante del gene. In altre patologie, come i tumori, il
trasferimento genico permette di uccidere le cellule malate in modo
mirato. Anche se tutti i protocolli di terapia genica si basano sugli
stessi principi e utilizzano metodiche simili, ogni malattia richiede
uno studio a sé. Molto spesso è il bersaglio che cambia: per esempio,
per curare la fibrosi cistica si cerca di raggiungere le cellule delle
vie aeree, mentre per le immunodeficienze si mira a trasferire il gene
nelle cellule del sangue.
La storia
I primi tentativi sui pazienti risalgono al 1990, ma il primo protocollo
sicuro ed efficace è stato messo a punto nel 2002 presso l’Hsr-Tiget
(Istituto San Raffaele Telethon di Terapia Genica) per una forma di
immunodeficienza congenita grave (Scid-Ada). Grazie a questo protocollo,
fino ad oggi sono stati curati 10 bambini affetti da questa malattia.
Come si fa
La prima tappa verso la terapia genica per una malattia genetica è
l’identificazione del gene responsabile. Successivamente, il gene sano
viene trasferito nelle cellule bersaglio, dove deve sopravvivere
abbastanza a lungo per produrre quantità sufficienti di proteina e
rimediare così al difetto genetico. Quasi tutte le tecniche implicano
l’uso di vettori, “navette” biologiche in grado di trasportare il Dna
all’interno delle cellule bersaglio. Molti vettori sono ricavati da
virus, resi innocui ma ancora in grado di infettare le cellule
dell’ospite e di introdurvi materiale genetico. Esistono comunque anche
vettori di tipo non virale, come i liposomi, microscopiche bolle di
lipidi all’interno delle quali viene impacchettato il Dna da trasferire.
L’idea alla base della terapia genica è semplice, ma realizzarla è un
vero percorso a ostacoli. Infatti, ci sono ancora numerosi problemi
irrisolti: la sicurezza della procedura, particolarmente delicata per i
vettori virali, l’efficienza del trasferimento e, non ultima, la
reazione immunitaria, che può portare all’eliminazione delle cellule
modificate geneticamente e annullare così gli effetti della terapia.
Il futuro
Negli ultimi anni, i progressi nel campo della terapia genica hanno
permesso di superare o arginare molti di questi limiti. Nei laboratori
Telethon si cerca oggi di ottimizzare le procedure di trasferimento
genico e sviluppare protocolli di terapia genica per la cura di altre
malattie ereditarie, tra cui malattie lisosomiali, diabete di tipo 1,
talassemie, emofilia. Inoltre, si sta lavorando per mettere a punto
studi clinici per la leucodistrofia metacromatica, una malattia
ereditaria che porta alla progressiva degenerazione delle normali
funzioni neurologiche, e per la malattia di Wiskott-Aldrich, a carico
del sistema immunitario.
Amaurosi congenita di Leber: la scheda della malattia
L’amaurosi congenita di Leber è una malattia genetica che colpisce la
retina e provoca cecità o grave danneggiamento della vista fin
dall’infanzia, o in certi casi a partire dall’adolescenza. Al momento si
conoscono una decina di geni diversi associati a questa malattia.
È considerata una delle cause più frequenti di cecità nell'infanzia: si
stima che abbia una frequenza di 3 casi ogni 100.000 nati vivi.
I bambini affetti hanno difficoltà a mantenere lo sguardo fisso e a
stare attenti, a causa della scarsa, se non del tutto assente,
sensibilità della retina agli stimoli visivi. Un segno tipico in questi
pazienti è il nistagmo, un movimento continuo degli occhi che indica
come il cervello di queste persone cerchi continuamente di captare
immagini, senza riuscirci: di fatto, invece, il nistagmo disturba molto
la visione.
Si tratta di una malattia eterogenea e quindi spesso difficile da
diagnosticare da parte degli oculisti.
Nella maggior parte dei casi, l’amaurosi congenita di Leber viene
trasmessa come carattere autosomico recessivo: questo significa che due
genitori portatori sani hanno il 25% di probabilità di trasmettere la
malattia ai figli a ogni gravidanza. I casi di trasmissione autosomica
dominante sono piuttosto rari: in questo caso un genitore affetto ha una
probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai figli.
Alberto Auricchio
È nato nel 1969 a Napoli, dove vive tuttora. Sposato, ricopre la carica
di Professore Associato di Genetica Medica presso il Dipartimento di
Pediatria dell’Università di Napoli “Federico II”.
È Full Investigator presso il Tigem di Napoli e coordina un gruppo di
ricerca di circa 15 persone tra post doc, dottorandi, borsisti e
tecnici.
È supervisor del AAV Vector Core del Tigem. È membro del board
editoriale delle riviste Human Gene Therapy e Molecular Therapy e del
corpo docente della Scuola Europea di Medicina Molecolare (Semm). Nel
2006 ha vinto il premio “Outstanding new Investigator Award” dell’
American Society of Gene Therapy.
Nel 2007 è stato nominato “Cavaliere della Repubblica” dal Presidente
Giorgio Napolitano.
Si è laureato nel 1993 in Medicina e Chirurgia presso l’Università di
Napoli “Federico II” e si è specializzato in Pediatria nel 1998 presso
Universita' di Milano. Ha svolto il suo post-doc a Philadelphia presso
l’Institute for Human Gene Therapy dell’ Università della Pennsylvania
dove è diventato Ricercatore Associato, per poi rientrare in Italia alla
fine del 2002.
Il suo lavoro di ricerca si avvale dei finanziamenti di Telethon e di
altre Fondazioni private, dei Ministeri della Salute e dell’Agricoltura,
della Regione Campania, dell’Istituto Superiore di Sanità, della
Comunità Europea e dei National Institutes of Health.
Ha al suo attivo 54 pubblicazioni su svariate riviste internazionali.
L'attività di ricerca è focalizzata allo sviluppo di tecniche di terapia
genica per malattie oculari e difetti del metabolismo.
Nel tempo libero ama fare sport acquatici e lo snowboard. Gli piace
leggere e ascoltare la musica.
Onlus - Associazione Italiana Amaurosi Congenita di Leber (IALCA)
Anno di nascita: 1999
Presidente: Nicola Stilla
Contatti: sito web: www.amaurosicongenitaleber.com
Telefono e fax: 0382-33342
e-mail: amaurosicongleber@libero.it
Mission:
• sensibilizzare e diffondere presso l'opinione pubblica la conoscenza
delle problematiche legate all’amaurosi congenita di Leber;
• coordinare gli sforzi e le risorse dei genitori, dei medici, dei
terapisti, per una maggiore comprensione dell’amaurosi congenita di
Leber;
• fornire informazioni aggiornate, supportare la ricerca scientifica,
offrire consulenze e prendere contatti con strutture idonee in ambito
nazionale e internazionale per promuovere la crescita delle conoscenze
in questo campo.
• iniziative di raccolta fondi;
• eventi di comunicazione e divulgazione.
