Roberto Bernabei
Professore Ordinario di Geriatria Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e presidente della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (S.I.G.G)

Quali sono gli aspetti che fanno di HYVET uno studio rivoluzionario?
Ci sono alcune “novità” assolute. HYVET è infatti il più vasto studio mai organizzato sull’ipertensione nei soggetti ultraottantenni. E’ la prima volta che in una popolazione di così anziani si dimostra in modo inequivocabile la riduzione della mortalità globale (- 28%) oltre che dell’insorgenza di scompenso cardiaco (-72%) ed ictus (-45%). Lo studio è stato, inoltre, realizzato in un contesto di vita reale: sono stati studiati pazienti “veri” e non pazienti “superfit” (generalmente in migliori condizioni rispetto alla popolazione generale sotto il profilo fisico-funzionale, cognitivo e del danno d’organo) come spesso accade nei trial clinici.
I superfit sono più facili da studiare, tornano a controllo più facilmente, sono più aderenti alla terapia etc.
E’ indubbio che avere oggi a disposizione dati su pazienti “veri” sia sempre più necessario visto il progressivo invecchiamento della popolazione.

Secondo lei, come incidono i risultati di HYVET nella pratica clinica?
E’ risaputo come con l’età aumenti la pressione arteriosa. Circa il 60% degli ultrasessantacinquenni è iperteso e quindi sono circa 8 milioni gli ipertesi in Italia! E il 30% di questi (2.5 milioni) nemmeno lo sa. In parte ciò accade anche perchè sino ad ora si è sempre considerato l’ipertensione arteriosa nell’anziano una condizione quasi parafisiologica, sottovalutandone i fattori di rischio. E’ ancora diffuso il concetto che, ad una certa età, siano tollerabili livelli alti di pressione: a 80 anni va bene avere 180 di massima. HYVET ribalta questo concetto e dimostra come sia necessario considerare la pressione alta nell’ottantenne una condizione patologica e quindi trattarla come si farebbe con qualsiasi paziente giovane/adulto. In questo senso lo studio modifica la pratica clinica mettendo il medico di fronte alla necessità di trattare gli aumentati livelli pressori a beneficio del singolo paziente ma anche della comunità se si pensa in termini di salute pubblica.

La terapia d’associazione perindopril/indapamide utilizzata in HYVET che impatto può avere sulla qualità di vita del paziente anziano?
La pressione non controllata è un killer silenzioso che rappresenta una causa importante di mortalità e aumenta marcatamente il rischio di infarto del miocardio, ictus, scompenso cardiaco, insufficienza renale e vasculopatie cerebrali che possono determinare deficit cognitivi incidendo pesantemente sulla qualità della vita del paziente anziano. La terapia d’associazione utilizzata in HYVET rappresenta un trattamento adeguato ed efficace che, oltre a limitare il rischio di mortalità, va a prevenire disabilità e restituisce anche agli anziani “la possibilità del fare”, di continuare a svolgere le loro attività quotidiane così importanti dopo una certa età. In poche parole quindi questa terapia ipotensiva dà la possibilità non solo di vivere più a lungo, ma anche di vivere bene.

Cosa suggerisce di fare ad una persona che ha un familiare anziano che soffre di ipertensione?
Non sottovalutare la natura di rilevante fattore di rischio dell’ipertensione e iniziare subito il trattamento. Non ci sono più scuse!
Ovviamente anche la prevenzione è importante: modificare stili di vita scorretti che possono essere considerati ipertensivanti come l’alimentazione sbagliata, il fumo, il mancato esercizio fisico. Questa è la terapia di base su cui poi instaurare quella farmacologia.

L'uso dell'associazione precostituita perindopril / indapamide può essere un vantaggio in termini di compliance del paziente?
Può essere un aiuto: l’associazione di due molecole in un’unica pillola costituisce un “risparmio” in termini di numero di pillole che l’anziano dovrebbe assumere per trattare la sua ipertensione. Un’associazione precostituita è più semplice e garantisce una maggiore compliance.

Gastone Leonetti
Professore ordinario presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi Milano e primario della Divisione Cardiovascolare dell' Ospedale San Luca di Milano. Past president della Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa.

Qual è stata la metodologia utilizzata nella conduzione dello studio HYVET e quali i risultati ottenuti?
Nello studio HYVET è stata applicata la metodologia classica, normalmente impiegata in altri studi volti a verificare per la prima volta il rapporto costo/beneficio del trattamento antiipertensivo.
Ciò che è particolare nello studio HYVET è la tipologia di pazienti analizzati: per la prima volta sono stati studiati ipertesi di ottant’anni ed oltre e, per questo motivo, è stato necessario verificare inizialmente l’opportunità del trattamento verso il non trattamento, confrontando cioè la storia “farmacologica“ rispetto a quella “naturale”.
I pazienti arruolati dovevano possedere alcune caratteristiche pressorie ben specificate: pressione sistolica fra 160 e 200 mmHg e pressione diastolica al di sotto di 110 mmHg. La presenza di diabete mellito, livelli elevati di colesterolo e acido urico o il fatto di aver subito in passato un infarto o ictus non sono state considerate controindicazioni all’arruolamento. L’unica controindicazione era la presenza di patologie tanto gravi da portare alla morte, indipendentemente dai livelli di pressione arteriosa.
I soggetti sono stati randomizzati a placebo o a farmaci attivi (indapamide associata, se necessario, a perindopril) per raggiungere il target pressorio. Il confronto fra il trattamento attivo ed il placebo ha evidenziato che la riduzione pressoria più marcata con i farmaci attivi permette di ridurre significativamente l’incidenza degli eventi cardio e cerebrovascolari e, per la prima volta, anche la mortalità totale nel soggetto anziano.
Si riscontra, in particolare, una riduzione della pressione sistolica al di sotto dei 150 mmHg in oltre il 50% dei pazienti, con un follow up di almeno 4 anni.

Quali sono le ragioni dell'insufficiente controllo dell'ipertensione, in particolare nel paziente anziano?
I medici hanno sempre avuto una certa reticenza a trattare farmacologicamente i soggetti anziani ipertesi poiché era risaputo che per questa fascia di pazienti i benefici della terapia erano più limitati ed inoltre il trattamento doveva essere somministrato con particolare cautela e gradualità, anche in considerazione della loro “fragilità” fisica. Ora con HYVET le cose sono cambiate e siamo andati oltre, in quanto lo studio coinvolge la fascia dei grandi anziani, mettendo in evidenza che la terapia non solo è ben tollerata, ma consente di allungare loro la vita.

Grazie a questo studio si può ipotizzare una modifica delle Linee Guida relative al trattamento dell'ipertensione?
Lo studio HYVET ha riempito un vuoto nel campo dell’ipertensione arteriosa precedentemente mai esplorato da altri studi.
Le prossime linee guida dovranno tener conto per la prima volta che anche il soggetto anziano over 80 ha diritto ad essere trattato visto che ne può trarre un concreto beneficio.
L’unica cosa su cui si dovrà riflettere è il target pressorio da raggiungere, infatti nello studio HYVET il target sistolico è stato 150 mmHg. Questo dato non è in conformità con le attuali Linee Guida che prevedono la riduzione della pressione arteriosa in tutti i soggetti ipertesi almeno a 140 mmHg.

Qual è stato il razionale della scelta di una terapia a base di perindopril/indapamide?
Gli studi che avevano dimostrato i benefici del trattamento antiipertensivo, nella forma di ipertensione arteriosa più frequente negli anziani, ossia l’ipertensione sistolica, isolata sono stati realizzati con il diuretico (es. studio SHEP) o con il calcioantagonista (es. studio Syst-Eur e Syst-China).
Pertanto la scelta iniziale poteva avvenire tra queste due classi di farmaci. Il diuretico ha dimostrato la sua efficacia ormai da molti anni: è stato il primo farmaco antiipertensivo ben tollerato e sicuro a partire dagli anni ‘60. Tra i diuretici l’indapamide ha dimostrato di avere un’efficacia e tollerabilità molto buona (non provoca alterazione del metabolismo lipidico, del metabolismo dei carboidrati e degli elettroliti), infatti l’incidenza di pazienti che sviluppano ipopotassemia con indapamide è assente o minore rispetto a quella provocata da altri diuretici.

Lo stesso vale per l’ace inibitore perindopril: la sua efficacia e tollerabilità era stata ampiamente dimostrata in altri studi effettuati su soggetti anziani, da solo o in combinazione con indapamide.
La combinazione indapamide/perindopril quindi consente di ridurre la pressione arteriosa senza provocare alterazioni nel metabolismo e, a questo, va aggiunto il meccanismo d’azione: graduale e di lunga durata che garantisce un effetto antiipertensivo di almeno 24 ore.
 

Studio HYVET
(Hypertension in the Very Elderly Trial)

HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) è il più ampio studio di morbi-mortalità mai condotto in pazienti anziani ipertesi ultra-ottantenni.
Si tratta di uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, controllato vs placebo che ha coinvolto 3.845 pazienti in 11 paesi di tutto il mondo, interrotto in anticipo il 12 luglio 2007 per eccesso di beneficio.
L’obiettivo principale dello studio era quello di valutare la riduzione dell’ictus fatale e non, in pazienti ipertesi over 80 anni randomizzati al trattamento attivo o placebo.
Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere più di 80 anni e valori pressori di 160-199mmHg di sistolica e 90-109mmHg di diastolica.

Risultati
I risultati di HYVET mostrano che la somministrazione di perindopril/indapamide nei pazienti ipertesi anziani, riduce in modo significativo il rischio di morte (-28% p=0,001) e di ictus (-45% p=0,02).
HYVET dimostra anche un importante beneficio del perindopril/indapamide nel proteggere il cuore.
Infatti, è stata registrata una riduzione significativa dello scompenso cardiaco (-72% p<0,001).
Al termine dei 2 anni di follow-up, nel gruppo in terapia con perindopril/indapamide la pressione arteriosa è stata ridotta in media di 29,5/12,9mmHg vs 14,5/6,8mmHg nel gruppo placebo.
Il 48% dei pazienti del gruppo attivo ha raggiunto il target pressorio contro il 19,9% del gruppo placebo.
Il trattamento con perindopril/indapamide si è rivelato ben tollerato senza alcuna differenza significativa in termini di alterazioni metaboliche.
Il numero di eventi avversi è stato minore nel gruppo perindopril/indapamide (358 vs 448, p=0,001).
I risultati dello studio presentati a Chicago all’American College of Cardiology sono già stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Considerazioni
HYVET è il primo studio a fornire l’evidenza clinica dei vantaggi del trattamento antipertensivo in termini di riduzione della mortalità totale, dell’ictus e dello scompenso cardiaco negli ipertesi anziani (NEJM 2008).
Il risultato di HYVET sulla riduzione della mortalità totale è rivoluzionario. Infatti, fino ad oggi, gli studi precedenti avevano dimostrato che la riduzione della pressione arteriosa in pazienti anziani, presentava benefici sull’ictus ma non sulla mortalità.
La riduzione della mortalità totale nel gruppo attivo mostra chiaramente i vantaggi globali del trattamento con perindopril/indapamide in HYVET (NEJM 2008)
 

L’associazione Perindopril/Indapamide

La terapia antipertensiva utilizzata durante lo studio HYVET si basa su due molecole: l’indapamide e il perindopril.
Queste due molecole sono presenti in Italia sia singolarmente che in un’unica pillola (Preterax® e Preterax® forte). Sono prescrivibili dal medico di medicina generale e dallo specialista e sono mutuabili.

I risultati di HYVET sulla mortalità confermano quanto già dimostrato recentemente dal perindopril / indapamide in un’altra popolazione di pazienti, i diabetici. Infatti nello studio ADVANCE, pubblicato sul Lancet l’8 settembre 2007, l’associazione perindopril/indapamide ha ridotto il rischio di morte e di complicanze macro e microvascolari indipendentemente dai valori pressori iniziali in 11.140 pazienti con diabete di tipo 2.

Oltre a questi risultati sulla prevenzione della mortalità, l’associazione perindopril/indapamide ha dimostrato in un completo programma di studi clinici, un’ importante efficacia antiipertensiva con una maggiore semplicità posologica ed un miglior rapporto efficacia/tollerabilità.

Rispetto ad altre terapie, l’associazione perindopril/indapamide garantisce con una sola compressa giornaliera il controllo dei valori pressori per l’intero arco delle 24 ore, proteggendo il paziente dagli sbalzi pressori responsabili di capogiri o complicanze cerebrovascolari.

L’Ipertensione Arteriosa nell’anziano

Considerare l’ipertensione arteriosa nell’anziano una condizione in qualche modo fisiologica rappresenta un grave errore in quanto se ne sottovaluta la natura di rilevante fattore di rischio.
Infatti, anche in età senile, l’ipertensione arteriosa è il principale fattore di rischio modificabile per l’ictus cerebrale e per lo scompenso cardiaco. Rappresenta anche una delle cause più importanti nell’insorgenza di cardiopatia ischemica, di insufficienza renale e di arteriopatia periferica.

La situazione in Italia
In Italia l’ipertensione arteriosa negli anziani riguarda in media il 52% degli uomini e il 57% delle donne di età compresa fra 65 e 74 anni.

Nord Est: Trentino Alto Adige, Veneto, Friuli Venezia Giulia, Emilia Romagna
Il 55% degli uomini e il 62% delle donne è iperteso; il 23% degli uomini e il 22% delle donne si trova in una condizione border-line.
Negli uomini il valore medio della pressione diastolica/sistolica è pari a 86/151 mmHg, nelle donne a 84/86 mmHg.

Nord Ovest: Val D’Aosta, Piemonte, Lombardia. Liguria
Il 48% degli uomini e il 53% delle donne è iperteso; il 24% degli uomini e il 21% delle donne si trova in una condizione border-line.
Sia negli uomini che nelle donne il valore medio della pressione sistolica è 146 mmHg. Negli uomini il valore medio della pressione diastolica è di 86 mmHg, nelle donne è 85 mmHg.

Centro: Toscana, Marche, Umbria, Lazio
Il 52% degli uomini e il 55% delle donne è iperteso; il 24% degli uomini e il 25% delle donne è in una condizione border-line.
Negli uomini e nelle donne il valore medio della pressione sistolica è di 148 mmHg. Negli uomini il valore medio della pressione diastolica è pari a 84 mmHg, nelle donne è di 83 mmHg.

Sud e Isole: Abruzzo, Molise, Puglia, Campani, Basilicata, Sicilia, Sardegna
Il 54% degli uomini e il 58% delle donne è iperteso; il 21% degli uomini e il 16% delle donne si trova in una condizione border-line.
Negli uomini il valore medio della pressione sistolica è di 145 mmHg, nelle donne di 147 mmHg. Negli uomini il valore medio della pressione diastolica è di 84 mmHg, nelle donne è di 85 mmHg.

Definizione di Ipertensione Arteriosa nell'anziano

Le più recenti classificazioni dell’Esh (European Society of Hypertension) non prevedono nessun criterio di differenziazione per età.
Anche in età avanzata il cut-off per la diagnosi di ipertensione arteriosa è 140/90 mmHg.

Diagnosi
La diagnosi di ipertensione arteriosa nell’anziano avviene utilizzando la stessa metodica di misurazione del giovane, in rilevazioni pressorie multiple eseguite in diverse occasioni.

Trattamento

L’intervento terapeutico deve essere graduale, specie nei pazienti in più precarie condizioni generali, ciò significa che le dosi dei farmaci potranno essere aumentate solo progressivamente.
La scelta di intraprendere un trattamento antipertensivo dipende nell’anziano da più variabili che, nell’insieme, riflettono il profilo di rischio cardiovascolare di ciascun soggetto.
Esse sono:
• i valori di pressione arteriosa
• la presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare
• la presenza di un danno d’organo
• la presenza di diabete o di patologie associate che incrementano il rischio cardiovascolare
• la presenza di altre malattie non di tipo cardiovascolare
E’ meglio non cambiare troppo spesso la terapia e dare la preferenza a farmaci con lunga durata d’azione, da fare assumere preferibilmente durante le ore diurne e non la sera.
Cali eccessivi della pressione arteriosa durante le ore notturne potrebbero favorire cadute quando il paziente si alza, solitamente per andare in bagno.

Obiettivo della terapia
Salvo casi particolari, la terapia antiipertensiva si propone nell’anziano il raggiungimento graduale di valori di pressione arteriosa inferiori a 140/90 mmHg.
Non è ancora chiaro fino a che punto sia possibile ridurre la pressione diastolica nell’anziano, specie in caso di ipertensione sistolica isolata.
Valori inferiori a 70mmHg e soprattutto al disotto di 60mmHg sembrerebbero associarsi ad un incremento del rischio cardiovascolare e con una prognosi sfavorevole.
In molti pazienti, per ottenere un adeguato controllo pressorio si rende necessario impiegare due o più farmaci.
Vi è inoltre un problema di “compliance”, ossia di adesione alla terapia prescritta dal medico.
Molti pazienti non si attengono alle norme comportamentali consigliate, non assumono i farmaci prescritti o non li prendono tutti e alle dosi consigliate, modificando, riducendo o sospendendo di propria iniziativa la terapia, magari con l’illusione che il raggiungimento di valori accettabili di pressione arteriosa stia a significare la guarigione della malattia e l’inutilità dell’ulteriore prosecuzione del trattamento.

L'Ipertensione

Che cos'è
L’ipertensione arteriosa è una condizione morbosa caratterizzata da un aumento della pressione arteriosa sistolica o massima (rilevabile durante la sistole che è la fase di contrazione del cuore) e della pressione diastolica o minima (determinata dalla fase di riposo o rilasciamento del muscolo cardiaco).
Quando l'ipertensione rimane non trattata per anni si producono danni cardiaci e vascolari che possono portare a ictus cerebrale emorragico, insufficienza cardiaca, infarto cardiaco, trombosi cerebrale e insufficienza renale.

Quando si parla di Ipertensione Arteriosa?
Quando i valori pressori misurati più volte nella stessa visita ed in visite successive (2 o 3) sono uguali o superiori a 140/90 mmHg nel giovane, adulto ed anziano, si parla di ipertensione arteriosa.

Chi colpisce
Il numero di persone affette da ipertensione arteriosa nei paesi occidentali e industrializzati è veramente notevole.
Questa patologia sta diventando un problema in continua crescita sia per l’aumentata aspettativa di vita che per la prevalenza di fattori di rischio, quali obesità e inattività fisica che contribuiscono alla sua insorgenza.

Secondo le stime dell’Organizzazione Mondiale della Sanità il 20% della popolazione mondiale è ipertesa
(1 miliardo di persone) e nel 2025 il dato è destinato a salire a 1.5 miliardi. di persone con ipertensione.

Si calcola che:
dopo i 55 anni di età il 25% delle persone sia iperteso
dopo i 65 anni la percentuale salga a oltre il 60%
più del 50% della popolazione ipertesa non sia a conoscenza delle sue condizioni
più del 50% non sia ancora stato trattato
solo il 12-25% dei soggetti trattati abbiano raggiunto il controllo della malattia.

Secondo un’indagine Istat del 2007 In Italia il 44.8% degli uomini e il 30.6% delle donne sono affetti da ipertensione. Gli italiani sono ipertesi e non lo sanno: solo 13.6 italiani su cento dichiarano di soffrire di ipertensione. La stessa indagine Istat rivela che 16.3 italiani adulti su cento non si sono mai misurati la pressione.