Giovani pazienti affetti da Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) in forma acuta rispondono meglio ai trattamenti standard con glucocorticolidi solo se possiedono una particolare variante genica nel recettore cellulare che lega questi farmaci. La versione mutata del gene è in realtà un polimorfismo, cioè una forma alternativa che non provoca di per sé malattia, ma che potrebbe rappresentare un marcatore molecolare da ricercare prima di iniziare la cura, evitando ai malati - soprattutto se giovanissimi – di assumere questa classe di farmaci, comunemente impiegati in terapia ma caratterizzati da pesanti effetti collaterali.

La scoperta – pubblicata sulla rivista Gut - viene dai ricercatori della Clinica Pediatrica dell’IRCCS Burlo Garofolo e dell’Università di Trieste e dal Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Trieste, ed è stata realizzata con il supporto della casistica di altri due Istituti pediatrici, l’IRCCS Giannina Gaslini di Genova e l’Ospedale pediatrico Meyer di Frirenze.

Le MICI sono patologie croniche invalidanti: causano infiammazione delle mucose intestinali, diarrea, malassorbimento, perdita di sangue con le feci e complicanze più gravi e, di solito, si manifestano intorno ai 10-12 anni (ma possono comparire anche nel corso della primissima infanzia). Tra le cause di malattia i ricercatori individuano tre componenti: la predisposizione genetica, l’alterazione della immunoregolazione intestinale e fattori ambientali non meglio identificati. Poiché non è stata ancora trovata una terapia risolutiva, le MICI vengono trattate solitamente anche con farmaci glucocorticoidi, dei quali sono noti i pesanti effetti collaterali. Una percentuale di pazienti che si avvicina al 20 per cento, purtroppo, non risponde neppure alle cure standard.

“La sensibilità ai glucocorticoidi dipende del recettore intracellulare a cui essi si legano e da alcune proteine di trasporto che possono modificare la concentrazione del farmaco all’interno della cellula” spiega Alessandro Ventura, Direttore della Clinica Pediatrica dell’Università di Trieste presso l’IRCCS Burlo Garofolo di Trieste. “Perciò abbiamo deciso di intraprendere lo studio dei geni che codificano rispettivamente per il recettore (hGR) e per una delle principali proteine che può espellere questi farmaci dalla cellula (MDR1)”. Analizzando la loro sequenza i ricercatori hanno individuato alcuni polimorfismi, cioè forme geniche alternative che si correlano con una diversa risposta ai cortisonici da parte dei soggetti in esame. “Il nostro campione era composto da 119 pazienti con MICI – prosegue Ventura – che abbiamo seguito per cinque anni negli IRCCS di Trieste, Firenze e Genova. Dall’indagine è emerso che chi possiede un particolare polimorfismo chiamato BclI relativo al recettore per questi farmaci mostra ipersensibilità - e quindi risponde positivamente - ai glucocorticoidi. I pazienti privi di questa variante genica, invece, traggono scarsi benefici dal trattamento”.

Uno degli aspetti interessanti della ricerca è costituito dal fatto che la variante genica in questione è situata in una regione del gene (chiamata introne) che non contiene informazioni necessarie a produrre il recettore stesso (come quelle ottenute nei cosiddetti esoni).

"Per la sua ubicazione intronica – precisa Giuliana Decorti, del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Trieste – questo polimorfismo potrebbe influenzare alcuni elementi regolatori del gene stesso. Sarebbe interessante scoprire quali sono gli elementi che esso controlla, e confermare la sua utilità come marcatore per predire la risposta clinica ai glucocorticoidi. Ciò eviterebbe trattamenti destinati all'insuccesso con questi farmaci e sarebbe utile nel paziente pediatrico, che è particolarmente sensibile ad alcuni degli effetti indesiderati dei glucocorticoidi come il rallentamento della crescita e le alterazioni nella mineralizzazione ossea.”

“Questa ricerca – conclude Ventura – aggiunge un tassello importante per ciò che concerne l’approccio clinico alle MICI, patologie per le quali il Burlo sta producendo da tempo contributi significativi. Inoltre, conferma quanto sia importante creare sinergie tra Istituti diversi, per affrontare un problema medico in maniera interdisciplinare”.

“A conferma della validità dello “stile Burlo” - commenta Giorgio Tamburlini, Direttore Scientifico del Burlo Garofolo – che consente di integrare competenze e qualifiche diverse per offrire al paziente un servizio di elevata qualità, va ricordato che un nostro studio su pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da MICI che non rispondono alle cure tradizionali è stato inserito nel registro italiano ed europeo dei trial clinici controllati, ed è stato selezionato e patrocinato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) a partire da quasi 500 progetti presentati nel 2006, riguardanti malattie e farmaci orfani”.