Professor Saglio*,
a sei anni dall’avvento del Glivec registriamo l’arrivo di altre
molecole, come nilotinib, indicate per il trattamento della leucemia
mieloide cronica: quale è adesso il ruolo del Glivec in questa area
terapeutica?
Il Glivec è tuttora il caposaldo della terapia ed è destinato a
rimanere per lungo tempo il farmaco di riferimento per la leucemia
mieloide cronica, soprattutto rispetto alla fase cronica iniziale della
malattia. Questo perché combina un risultato terapeutico da record - con
una percentuale di sopravvivenza a 5 anni pari all’89 per cento - con
effetti collaterali che oramai conosciamo e riusciamo in larga misura a
controllare: l’esperienza con questo farmaco data ormai da 5-6 anni, un
arco di tempo che ci permette di conoscere gli effetti collaterali sia a
breve che a lungo termine. Questo mix di efficacia ed esperienza clinica
fa del Glivec un campione molto difficile da battere.
Quale impatto ha avuto il Glivec nella terapia della leucemia
mieloide cronica?
Un impatto straordinario: il Glivec ha cambiato radicalmente le
prospettive di sopravvivenza e di vita dei pazienti. La terapia usata
prima dell’avvento del Glivec, l’interferone, dava risultati certamente
migliori rispetto alla chemioterapia tradizionale, ma le percentuali di
sopravvivenza non andavano oltre il 30-40 per cento. Glivec ha più che
raddoppiato questi risultati, portandoli a valori altissimi: la
sopravvivenza a 5 anni dei pazienti arruolati nello studio Iris è
dell’89 per cento: e va notato come il 5 per cento dei pazienti non
sopravvissuti è morto per cause indipendenti dalla malattia. Le
anticipazioni sui dati a 6 anni confermano questi risultati. Quindi si
tratta ormai di una sopravvivenza di lunga durata.
In termini di qualità di vita, quali sono i benefici del Glivec?
Quasi tutti i pazienti conducono una vita assolutamente normale
e vengono definiti “funzionalmente guariti”. Ovviamente, è fondamentale
che continuino ad assumere il farmaco ogni giorno, non diversamente da
quanto avviene per contrastare patologie meno gravi, come
l’ipertensione. A volte è proprio l’efficacia del farmaco che può
causare problemi perché alcuni pazienti pensano di essere guariti in
maniera definitiva e questo li porta a diminuire il dosaggio o a
sospendere il farmaco favorendo la ripresa della malattia. Gli effetti
collaterali sono assolutamente accettabili e modesti e si possono
gestire con relativa facilità. Solo nel 3-4 per cento dei casi si
registrano fenomeni di intolleranza grave che impongono la sospensione
della terapia.
Quali sono i prevedibili sviluppi della terapia della leucemia
mieloide cronica?
Abbiamo due aree di lavoro. La prima consiste nell’ottimizzare
l’impiego del Glivec. Riteniamo che gli eccellenti risultati ottenuti
finora possono essere ancora migliorabili attraverso un uso ottimale
delle terapia. I medici hanno acquisito maggiore familiarità con il
farmaco, ne conoscono gli effetti collaterali, hanno maggiori elementi
per valutarne il dosaggio, la concentrazione plasmatica e la risposta a
livello molecolare: insomma si conoscono meglio una serie di parametri
che ci permettono di massimizzare l’efficacia del Glivec. Su un altro
versante, dobbiamo cercare di trovare una soluzione per quella
percentuale di pazienti che non rispondono alla terapia o nei quali la
terapia perde di efficacia nel corso del tempo. Su questo fronte
possiamo contare su nuove molecole tra cui ora anche nilotinib, che ci
offrono una possibilità di terapia nelle fasi croniche resistenti della
malattia, con ottimi risultati in termini sia di percentuale e qualità
della risposta che di durata della risposta nel tempo. Ma ci sono
purtroppo ancora alcuni pazienti (6-7% del totale) che non riusciamo a
trattare adeguatamente perché evolvono rapidamente verso la fase
blastica della malattia o si presentano già fin dall’inizio in una fase
avanzata della malattia. Dobbiamo scoprire e studiare le alterazioni
molecolari che determinano questa progressione dalla malattia.
Glivec ha inaugurato l’era delle terapie mirate contro i tumori
del sangue: cosa possiamo aspettarci a breve da questo filone di
ricerca?
Glivec è il capostipite di una nuova classe di molecole, basate
sull’inibizione dell’attività tirosin chinasica. Le tirosin chinasi sono
degli enzimi attraverso i quali la cellula trasmette messaggi di
particolare importanza, quali possono essere quelli della proliferazione
o della morte cellulare. Hanno un ruolo di primo piano nello sviluppo
delle malattie oncologiche. Il Glivec è un farmaco rivoluzionario in
quanto è stato il primo capace di inibire questa attività enzimatica in
modo selettivo, interrompendo la trasmissione dei segnali che innescano
il processo degenerativo delle cellule, senza però danneggiare le
cellule sane: grazie a questo meccanismo di azione abbiamo potuto
ottenere una efficacia e tollerabilità non comparabili con nessuna altra
precedente terapia. Oggi sono allo studio numerosi altri inibitori della
tirosin chinasi che potrebbero darci risultati interessanti nella
terapia dei tumori. Il Glivec ha il merito storico di aver aperto un
filone di ricerca del tutto nuovo e molto promettente.
* Giuseppe Saglio
Direttore Medicina Interna 2 ed Ematologia,
Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche,
Ospedale “San Luigi Gonzaga”, Università di Torino
