Il testicolo può essere paragonato ad un continente multietnico (due popolazioni principali: popolo dei tubuli e popolo delle isole di Leydig), che fabbrica due prodotti molto importanti per la perpetuazione della specie:
1) i semi (gli spermatozoi)
2) il testosterone.
L’attività produttiva del testicolo (gonade maschile) è comandata da una ghiandola che sta alla base del cervello chiamata ipofisi, tramite due ormoni (segnalatori a distanza), le gonadotropine FSH e LH. Gli ordini impartiti dall’ipofisi sono regolati a feedback negativo dalla quantità di prodotti fabbricati dal testicolo.

Gli spermatozoi sono prodotti dal popolo dei tubuli seminiferi (97% della popolazione totale del testicolo). Il popolo dei tubuli riesce a fabbricare fino a 150.000.000 di spermatozoi al giorno. Il prodotto viene esportato tramite l’eiaculato, nel quale la concentrazione di semi è di almeno 20.000.000 di spermatozoi per millilitro (ml). L’attività dei tubuli seminiferi è prevalentemente controllata dalla gonadotropina ipofisaria FSH e in parte dal testosterone.

Il testosterone (T) viene prodotto nelle isole di Leydig, da una popolazione (cellule di Leydig) che, seppur minoritaria (3% della popolazione totale del testicolo), è molto specializzata (contiene gli enzimi per la steroidogenesi). Nelle isole di Leydig vengono prodotte fino a 22.000 nmoli di testosterone al giorno. Il T agisce localmente mantenendo la produzione di semi da parte dei tubuli seminiferi e anche a distanza in tutto il corpo, tramite l’esportazione via sangue refluo dal testicolo (vene spermatiche) e la circolazione sanguigna sistemica. Il T può raggiungere tutti i distretti periferici sensibili, cioè quelli che espongono il recettore per il T. E’ il recettore per il T che ne permette l’azione biologica. Nella circolazione sanguigna sono presenti da 12 a 40 nmoli di testosterone per litro di sangue (12-40 nmol/L o 12-40 nM). Il T è circa 10-100 volte più elevato nella circolazione maschile che femminile, ed è essenzialmente questa differenza che definisce le maggiori diversità fra i due sessi. L’attività delle isole di Leydig è prevalentemente controllata dalla gonadotropina ipofisaria LH.

Il T ha funzioni diverse nei diversi momenti della vita:
1) Durante la vita fetale differenzia i genitali esterni verso l’aspetto (fenotipo) maschile. In sua assenza si va automaticamente verso il fenotipo femminile.
2) Alla pubertà definisce ancor di più le differenze fra i due sessi (inizio spermatogenesi, cambiamento della voce, distribuzione dei peli e del grasso, trofismo di genitali esterni e interni, trofismo di ossa e muscoli, tipologia del carattere, idea della sessualità)
3) Nella vita adulta mantiene, almeno in parte, i cambiamenti avvenuti alla pubertà (alcuni caratteri sono però irreversibili, quali il timbro della voce).

Si parla di ipogonadismo (minore funzionamento della gonade maschile= testicolo) quando la produzione di spermatozoi e di testosterone da parte del testicolo è inferiore a quanto detto, cioè quando nell’eiaculato ci sono meno di 20.000.000 di semi per ml o quando nel sangue ci sono meno di 10 nM di T. Nella pratica corrente il termine di ipogonadismo sottende obbligatoriamente la deficitaria produzione di T (ipogonadismo=ipotesteronemia). Quando solo la produzione di semi è ridotta o assente si usano altri termini, quali oligospermia o azoospermia, rispettivamente. Non sempre l’oligospermia/azoospermia si accompagnano a ridotta produzione di T: ci può essere infertilità senza ipotesteronemia.

I sintomi da ipogonadismo (deficiente produzione e/o azione del testosterone) dipendono da quando si è instaurato l’ipogonadismo: saranno molto gravi (uomo che sembra donna) se verificatosi nella vita fetale, gravi se iniziato prima della pubertà (mancata pubertà e aspetto eunucoide) e molto più sfumati se l’ipogonadismo è iniziato dopo la pubertà.
Sintomi dell’ipogonadismo nella vita adulta:
1) Ridotta/assente fertilità (può non interessare, specialmente in età più avanzate)
2) Ridotto desiderio sessuale (e conseguentemente ridotta vita sessuale)
3) Minore trofismo osseo (fino a osteoporosi) e muscolare (astenia)
4) Riduzione del tono dell’umore (minore aggressività, sfumata depressione)
5) Rarefazione dei peli corporei e della crescita della barba
6) Modesta anemia.

Tipi di ipogonadismo. L’ipogonadismo può dipendere da:
1) Mancanza di stimolo dall’ipofisi (ipogonadismo ipogonadotropo). L’ipofisi non comanda e il testicolo non produce.
2) Mancata risposta del testicolo (ipogonadismo ipergonadotropo). L’ipofisi comanda ma il testicolo non produce.
3) Mancata risposta dei tessuti bersaglio (insensibilità al testosterone). L’ipofisi comanda, il testicolo produce, ma il recettore per il testosterone non funziona.

Diagnosi di ipogonadismo. Quando il testosterone, misurato almeno due volte nel sangue circolante, è francamente ridotto (minore di 7 nM) o quando è leggermente ridotto (minore di 10 o 12 nM) siamo in presenza di sintomi da ipogonadismo.

Prevalenza dell’ipogonadismo. Nell’adulto l’ipogonadismo (definito come T minore di 12 nM) colpisce una frazione consistente della popolazione generale, in genere con una leggera maggiore prevalenza nella terza età. I risultati preliminari di uno studio tuttora in corso sull’invecchiamento sovvenzionato dalla Comunità Europea, chiamato EMAS (European Male Aging Study) e svolto in diversi paesi europei, indicano, su un campione randomizzato di circa 1000 persone sane di età maggiore di 40 anni, una prevalenza di circa il 6% di ipogonadismo. Per l’Italia lo studio è coordinato dal Prof. Gianni Forti, direttore del Dipartimento di Fisiopatologia Clinica dell’Università di Firenze.
Spesso, visti i sintomi sfumati, la popolazione non si accorge di essere ipogonadica, e si rivolge al Servizio Sanitario prevalentemente quando sono presenti sintomi di disfunzione sessuali o osteoporosi. Infatti, presso l’Unità di Andrologia dell’Università di Firenze la prevalenza di ipogonadismo, in un campione di circa 1300 pazienti che lamentano disfunzioni sessuali, è circa 5 volte superiore (25-30%) a quello riscontrato nella popolazione generale (studio EMAS) e tende ad aumentare significativamente con la senilità. Questo vuol dire che è la presenza di sintomatologia che riguarda la sfera sessuale che prevalentemente spinge il paziente ad andare dal medico.

I sintomi sessuali legati all’ipogonadismo sono la ridotta presenza di desiderio sessuale e la conseguente riduzione dell’attività sessuale. Contrariamente, non c’è nessuna correlazione significativa, nella popolazione da noi studiata (più di 1000 pazienti), fra ipogonadismo e disfunzione erettile. Il perché di questo è stato studiato approfonditamente nel nostro laboratorio, grazie ad un fondo pubblico stanziato per la prima volta dal MIUR (Ministero dell’Istruzione, Università e Ricerca) nel 2002 per la valutazione delle relazioni fra testosterone e funzione erettile. Abbiamo scoperto che il T regola sia i fenomeni biochimici che stanno all’inizio dell’erezione (attività dell’enzima NOS), sia quelli che ne determinano la fine (attività dell’enzima PDE5), con effetto finale, per somma algebrica, nullo. Cioè si possono avere erezioni peniene anche con basso T. Infatti erezioni peniene sono presenti non solo nel paziente ipogonadico, ma anche nei bambini prepuberi e nei soggetti castrati. Solo che in questi soggetti sono un puro atto idraulico, semi-automatico. L’azione importante del T è quella di finalizzare l’erezione con il desiderio di compiere l’atto sessuale, coordinando l’inizio e la fine dell’erezione con la libido. In altre parole, il T è il sincronizzatore della sessualità.
Un altro importante risultato dei nostri studi è che, avendo dimostrato che l’espressione peniena della PDE5 dipende dal T, abbiamo posto le basi molecolari per spiegare la recente osservazione clinica che la risposta ai PDE5 inibitori è ridotta nell’ipogonadico e ripristinata dalla terapia sostitutiva col T. Quindi, seppure l’erezione peniena di per sé non dipende dal T, la risposta clinica a Viagra e simili è dipendente dal T.

Le cause e i fattori di rischio per l’ipogonadismo sono molteplici e vi possono concorre tanto malattie primitivamente coinvolgenti l’ipofisi, quanto quelle coinvolgenti il testicolo. Dall’analisi del rischio relativo di avere ipogonadismo in una popolazione sintomatica (come quella afferente al nostro ambulatorio per disfunzioni sessuali, Università di Firenze) risulta che i maggiori contribuenti all’ipogonadismo sono nell’ordine:
1) una diminuita attività dell’ipofisi con ridotto LH: rischio relativo 4.1 (1.7-10)
2) l’obesità, o almeno il sovrappeso (BMI >25): rischio relativo 3.4 (2.4-4.8)
3) l’età avanzata: rischio relativo 1.8 (1.3-2.3).
Mentre il primo e il terzo di questi fattori sono scarsamente modificabili, l’obesità lo è, anche se dai dati provenienti dai paesi altamente industrializzati, questo fattore è in continua, imponente crescita. I meccanismi con cui l’obesità si associa all’ipogonadismo sono per lo più sconosciuti, ma è probabile che l’insulina o altri fattori ormonali rilasciati dal tessuto adiposo possano avere un ruolo regolando la produzione ipofisaria di LH. Anche il diabete, infatti, si associa ad una maggiore frequenza di ipogonadismo e pazienti diabetici hanno circa il doppio di probabilità di divenire ipogonadici.