Come può essere l'ipertemia

 Prof. Paolo Pontiggia   Dott. Elisabetta Pontiggia   Centro di Ipertermia, San Genesio ed Uniti (Pavia)

L’ipertermia può essere:

1) Total body

2) Regionale

3) Locale

Nell’uomo il limite per l’ipertermia total body è rappresentato dai 42°C che possono essere raggiunti mediante applicazione di aria calda, di calore radiante, con l’immersione in acqua calda o mediante perfusione extracorporea e scambio di calore.

Mediante l’ipertermia regionale si porta una regione del corpo a 44-45°C per tempi abbastanza brevi. Ciò può essere ottenuto mediante l’immersione in acqua calda, calore radiante, perfusione, radiofrequenze, capacitive o induttive, e microonde.

Nell’ipertermia locale, limitata al tumore ed ai tessuti ad esso circostanti, si possono raggiungere temperature di 50°C. 

I mezzi adottati consistono nell’applicazione di sonde endocavitarie o applicatori di superficie o a distanza, mediante radiofrequenze, ultrasuoni e microonde.

Sulla tecnica di riscaldamento mediante ultrasuoni, radiofrequenze e microonde si è appuntato l’interesse dei ricercatori in questi ultimi anni. Tali metodiche vengono utilizzate in particolari patologie e il loro impiego si va via via differenziando. Per gli ultrasuoni è stato prospettato un interessante utilizzo soprattutto nei tumori profondi (polmone, fegato, stomaco, pancreas). Le tecniche utilizzate vanno dall’ipertermia total body, alla perfusione loco-regionale, alla interstiziale (con infissione di sonde nella massa tumorale).

Analizziamo  il modo in cui le radiofrequenze, che a nostro parere possono essere considerate le metodiche più promettenti in futuro in campo oncologico, inducono la formazione di calore.

Elettrostaticamente l’organismo è formato da un numero enorme di dipoli, con una carica positiva da un lato e negativa dall’altro. La maggior parte di questi dipoli è costituita dalle molecole di acqua, ma possono essere formati anche da aminoacidi. Esposti ad un campo elettromagnetico alternato questi dipoli ruotano alternativamente in direzione opposta, secondo il variare della direzione del campo elettromagnetico. La rapida rotazione dei dipoli provoca attrito molecolare che produce calore. Le proteine, anche se sono bipolari, sono troppo pesanti per ruotare rapidamente e quindi il loro movimento non contribuisce in modo significativo al riscaldamento. 

Quando una parte dell’organismo viene riscaldata con radiofrequenze il calore viene allontanato dal sangue e disperso in altre zone del corpo. Il raffreddamento del tessuto è direttamente dipendente dall’entità del flusso ematico. Più questo è rapido maggiore è il raffreddamento. Il tessuto tumorale, che generalmente ha un flusso ematico molto più lento di quello del tessuto sano, per i meccanismi che abbiamo esposto in precedenza, accumula e concentra il calore della terapia con radiofrequenze, raffreddandosi inoltre molto più lentamente del tessuto sano. Le tecniche di riscaldamento mediante radiofrequenze possono essere di tipo dielettrico o induttivo. Dal punto di vista dell’applicazione alla terapia dei tumori dell’uomo sembra preferibile il sistema di tipo induttivo. Per ora ,purtroppo, la sua applicazione pratica è ancora a punto, per cui il riscaldamento mediante radiofrequenze che sembra più raccomandabile al momento attuale è quello di tipo dielettrico che prende il nome da H. Le Veen, il suo ideatore.

 Il sistema Le Veen si avvale di un generatore di radiofrequenze (a 13.56 Mhz) che produce il riscaldamento selettivo delle masse tumorali tra i 46 e i 50°C, mentre la temperatura dei tessuti normali rimane intorno ai 40°C. Le frequenze vengono inviate all’organismo mediante piastre parallele (collegate ad un’antenna a sua volta collegata al generatore), applicate sulla superficie cutanea. Il fascio di onde radio è all’incirca perpendicolare alla superficie dell’elettrodo e la sua capacità di penetrazione è condizionata nettamente dalla natura dei tessuti attraversati. Grasso sottocutaneo, muscolo, osso e tumore si riscaldano in maniera diversa a seconda del contenuto di acqua, sali minerali oltre alle intrinseche proprietà elettriche e vascolari del tessuto. La profondità di penetraziona varia inoltre con il variare della superficie cutanea riscaldata: più questa è ampia più profondamente giunge il fascio di radiofrequenze. Essa poi può essere migliorata mediante varie metodiche, ad esempio collegando in generatore ad un amplificatore della potenza di circa un Kilowatt. 

Il generatore può funzionare con un singolo canale oppure può attivare in sequenza due o tre coppie di elettrodi. 

Ciò è importante per formare il massimo calore nel tmore attraverso differenti porte di ingresso cutaneo. Per evitare ustioni alla cute gli elettrodi originali del sistema Le Veen possono essere sostituiti da altri a cui è applicata una serpentina di rame raffreddata mediante circolazione di acqua. Questo accorgimento permette di alzare anche del 25% l’emissione del generatore con conseguente innalzamento della temperatura nei tessuti sottostanti allo strato adiposo sottocutaneo senza che quest’ultimo venga riascaldato per contatto.

 L’ipertermia è  un trattamento antitumorale non tossico sul midollo osseo, non invasivo, non  teratogeno  e può essere  associato utilmente ad altre terapie oncolgiche di cui potenzia l’effetto.  E’ fuori di dubbio che il calore, a temperature superiori a 40°C,  agisca sinergicamente con le radiazioni e con i farmaci antiblastici. Vediamo come la radioterapia non è in grado di agire, cioè incontra radioresistenza, quando la cellula di trova in fase S (o di duplicazione del DNA) oppure quando versa in stato di ipossia, condizioni pressochè costanti nei tumori.

In tali fasi  la cellula neoplastica si è invece dimostrata particolrmente sensibile all’azione letale del calore. 

Da questa considerazione scaturisce il concetto di associare radioterapia ed ipertermia in quanto il calore agisce durante le fasi in cui vi è, per le ragioni su esposte, radioresistenza fisiologica, ed inoltre esso ostacola i meccanismi del danno cellulare  indotto dalla radiazioni. Il pratica la neoplasia può essere efficacemente colpita nel suo strato periferico dalle radiazioni inonizzanti  e nel meno perfuso ed ossigenato centro, nella zona ipossica radioresistente, dall’ipertermia. 

La combinazione radioterapia-ipertermia permette perciò di usare un numero minore di rad per ottenere lo stesso effetto citoriduttivo. Sinergismo analogo esiste anche con alcuni farmaci citotossici (adriamicina, bleomicina, ciclofosfamide, cisplatino, mitomicina C, nitrosuree). Metotrexate, 5-FU, vincristina, vinblastina non sembrano presentare invece un particolare potenziamento d’azione con il calore. Il meccanismo d’azione di tale potenziamento consisterebbe in un sinergismo degli effetti lesivi di farmaco e calore a livello delle membrane cellulari (per il cisplatino) o in una coazione lesiva del complesso farmaco-ipertermia sui processi enzimatici di riparazione del DNA. Non è quindi ancora chiaro il meccanismo d’azione dell’associazione, nè è facile interpretare i risulati sperimentali poichè gli agenti antiblastici somministrati insieme al calore possono dimostrarsi più efficaci semplicemente perchè l’ipertermia elimina una popolazione neoplastica normalmente chemioresistente e non proliferante.

Per associazione con i chemioterapici si intende anche l’uso contemporaneo al calore di fattori antiblastici che si dimostrano sinergici con esso in vitro e nell’animale sperimentale. L’energia necessaria alla distruzione cellulare per azione diretta del calore è di circa 140 Kcal/mole. In associazione con farmaci antiblastici questa energia di riduce a 20-37 Kcal/mole. Tra i tumori di più ampia diffusione sembra siano particolarmente sensibili al trattamento ipertermico gli epiteliali del polmone, dell’ovaio, del colon-retto, i tumori del collo e della faccia, le recidive e le metastasi da melanoma, 

i sarcomi dell’osso e della parti molli. 

In base a risultati nostri e di altri ricercatori, possiamo affermare che la termoterapia trova già oggi una sua indicazione precisa in quei tumori nei quali non è possibile l’intervento chirugico con ragionevoli prospettive di radicalità e nei quali i trattamenti chemio e/o radioterapici si sono rivelati insoddisfacenti. L’effetto di stimolazione immunitaria appare estremamente interessante e può essere potenziato e modulato con l’utilizzo razionale di farmaci che vengono impiegati sempre più spesso nella terapia dei tumori. Siamo oggi in grado non solo di aumentare la durata della sopravvivenza ma, soprattutto, di migliorare la qualità di questa sopravvivenza, utilizzando tecniche e sostanze meno aggressive nei confronti dei tessuti normali e selettivamente attive sui tessuti neoplastici. Stiamo cercando di operare un cambiamento da terapie basate su chemioterapici, chirurgia radicale e radiazioni (tutte pratiche distruttive sia per i tessuti neoplastici che per i tessuti sani, incluso il midollo osseo e il sistema immunitario) a terapie e metodi che rispettino l’integrità dell’organismo. In questo programma la termoterapia ha un ruolo di rilievo. Un tentativo razionale di stimolazione del sistema immune (eventualmente favorito dal riassorbimento dei prodotti di necrosi liberatisi con la termoretapia) dovrebbe cercare di interferire con la risposta immunitaria a vari livelli del suo sviluppo. Su queste basi noi oggi usiamo la chemioterapia 

(con schemi e modalità di somministrazione, ad esempio via intraarteriosa selettiva, che non siano immunodespessivi), 

in aggiunta alla termoterapia e successivamente un’immunoterapia attiva specifica.

Pensiamo che i risultati ottenuti indichino già l’efficacia di questo trattamento. In futuro l’utilizzo di fattori che determino ipossia ed acidosi a livello tumorale (legature di vasi arteriosi, acidosi metaboliche) ed eventualmente farmaci termosensibilizanti potranno accrescere ulteriormente le nostre possibilità nel trattamento dei tumori localizzati. Oltre a queste associazioni farmacologiche pensiamo che un innalzamento, comunque ottenuto, della temperatura corporea possa facilitare il raggiungimento di un livello termico che sia effettivamente necrotizzante nei riguardi della cellula neoplastica.

La dimostrazione che dopo adeguato riscaldamento si ottiene una occlusione  selettiva della microvascolarizzazione del tumore induce a pensare che acidosi, ipossia e calore siano sinergici nell’ottenere un danno tissutale che esita in necrosi del tumore.

Uno dei maggiori ostacoli che oggi incontriamo è infatti quello di un adeguato riscaldamento della massa sita in profondità. Per tale motivi non è assolutamente possibile, in via preventiva, determinare la sensibilità al trattamento di un determinato tumore. Alcuni autori affermano che i tumori più piccoli si riscaldano meno (a causa della loro vascolarizzazione ancora soddisfacente). Le nostre personali esperienze non confermano questo dato con buona risposta di tumori di varie dimensioni. Sommariamente possiamo affermare che un tumore profondo può essere riscaldato a sufficienza mediante alcuni artifici (refrigerazione degli elettrodi, porte d’entrata multiple, ecc.). Tuttavia in prospettiva appare insispensabile l’utilizzo di meccanismi fisici, farmacologici o metabolici di sensibilizzaione termica (compresa l’associazione con ipertermia sitemica).

Per ottenere in futuro risultati costanti e prevedibili è necessario che si approfondiscano le nostre conoscenze sui rapporti specifici tra ipertermia, radiazioni ionizzanti, chemioterapici e immunomodulatori. E’ possibile infatti che particolari sequenze terapeutiche ci consentano di migliorare in maniera sensibile l’efficacia di ognuno di questi strumenti terapeutici.