Entrectinib, nuova molecola contro i tumori solidi. Studio sperimentale

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La medicina personalizzata è sempre più realtà. Entrectinib, si è dimostrata utile nell’affrontare i tumori solidi con riarrangiamento dei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Positivi i risultati degli studi presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Monaco di Baviera (Germania). I dati dimostrano che entrectinib è efficace nel ridurre la massa tumorale nei pazienti con tumore avanzato, anche nei pazienti con metastasi cerebrali, nei pazienti il cui tumore è caratterizzato dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3, la cosiddetta “indicazione agnostica” ovvero l’indicazione indipendente dalla sede di origine del tumore ma legata invece alla mutazione specifica identificata sulle cellule tumorali: il farmaco, che viene somministrato per via orale, è un esempio di medicina di precisione e svolge un’azione mirata contro il prodotto dell’alterazione dei geni NTRK 1/2/3, ROS 1, attivati in diverse tipologie di tumore.

Grazie all’analisi genomica si è scoperto che alcune tipologie di tumore sono causate dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Tale difetto molecolare porta a un malfunzionamento nel signaling intracellulare che regola la crescita della cellula. Il risultato finale di questa alterazione è una proliferazione incontrollata. Circa l’1-2% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule origina dalla mutazione ROS 1, quelle in NTRK, con una prevalenza di circa lo 0.7%-1%, sono invece associate a oltre 30 tipologie di tumori solidi come le neoplasie del testa-collo, alla tiroide, sarcomi e tumori cerebrali.

Roche ha recentemente acquisito e sta sviluppando entrectinib, farmaco italiano scoperto e sviluppato da Nerviano Medical Science; si tratta di una molecola in grado di inibire il segnale generato dalla fusione dei geni NTRK 1/2/3 e ROS 1. Ad oggi sono 3 i trial clinici che coinvolgono questa molecola e l’analisi congiunta sull’indicazione agnostica NTRK positiva dei risultati di tali studi presentati ad ESMO ha dimostrato come la molecola è in grado di ridurre il tumore (objective response rate; ORR) nel 57.4% dei pazienti trattati. La mediana della progression-free survival è di 11,2 mesi. Dai risultati è emersa anche una risposta duratura nel tempo di 2 anni. Il dato della DoR (duration of response) è stato pari a 10,4 mesi. Non solo, essendo il farmaco attivo sui pazienti con secondarismi cerebrali (20.4% nello studio), evento che condiziona pesantemente la qualità di vita, particolarmente incoraggiante è l’efficacia ottenuta in più della metà dei casi (intracranial ORR 54.5%).

In virtù dei risultati raggiunti sino a oggi nei diversi trial clinici, entrectinib ha ricevuto da FDA la Breakthrough Therapy Designation, da EMA la designazione di Priority Medicines (PRIME) e dall’Autorità Sanitaria giapponese la designazione Sakigake per l’indicazione agnostica per la fusione di NTRK, riconoscimento delle autorità regolatorie che garantisce un iter di valutazione accelerato. Un riconoscimento che indica ancora una volta il ruolo sempre più importante della valutazione del profilo genetico del tumore al fine di arrivare a un trattamento il più possibile personalizzato.

ENTRECTINIB

Entrectinib (RXDX-101), farmaco orale in fase di sperimentazione, è un inibitore selettivo tirosin chinasico (TRK) per il trattamento dei tumori solidi che presentano mutazioni nei geni NTRK 1/2/3 o ROS 1. Diversi tumori sono causati dalla fusione di questi geni. Tale difetto molecolare porta ad un malfunzionamento nel signaling intracellulare che regola la crescita della cellula. Entrectinib è in grado di inibire il segnale TRK generato dalla fusione di questi geni. Per la sua capacità di oltrepassare la barriera ematoencefalica entrectinib risulta particolarmente attivo a livello delle TRK nel sistema nervoso centrale. Ad oggi la molecola, frutto della ricerca italiana, è in fase di sperimentazione in 4 trial clinici per la cura di oltre 20 differenti tipologie di tumore. I risultati preliminari sino ad oggi raccolti hanno indotto FDA e EMA a concedere per entrectinib la Breakthrough Therapy Designation e la Priority Medicines (PRIME) per l’indicazione agnostica per la mutazione di NTRK.